多發(fā)性骨髓瘤（MM）發(fā)病率約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的 10%，對(duì)于MM 的治療也經(jīng)歷了幾個(gè)階段，從初的馬法蘭等細(xì)胞毒性藥物的應(yīng)用，到第一代血管免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺，直至蛋白酶體抑制劑硼替佐米的問世，多發(fā)性骨髓瘤的總生存（OS）得到了顯著改善。近幾年，新一代生物靶向藥物卡非佐米、泊馬度胺、帕比司他、ixazomib、elotuzumab 及daratumumab 已經(jīng)被食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤，則進(jìn)一步改善了 MM 的療效。
適合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT ）患者
如何選擇方案？
對(duì)于初診患者，接受3-4個(gè)周期的誘導(dǎo)治療之后推薦進(jìn)行干細(xì)胞采集，選用方案中要避免選擇有干細(xì)胞損傷的藥物，通常所推薦方案主要有來那度胺、硼替佐米為基礎(chǔ)方案。如來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松方案（Rd）、含硼替佐米的三藥方案，在新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者中表現(xiàn)出更高的療效。其余新藥方案也可作為推薦選擇，如卡非佐米+來那度胺+地塞米松（KRD），除了上述方案，另外一種選擇是多藥聯(lián)合化療，如VDT-PACE(硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、順鉑、多柔比星、環(huán)磷酰胺和依托泊苷)。VDT-PACE 對(duì)有侵襲性疾病（如漿細(xì)胞白血病或多發(fā)髓外漿細(xì)胞瘤）的患者顯示出良好療效。第二代蛋白酶體抑制劑 Carfilzomib聯(lián)合地塞米松已經(jīng)作為 2016 年 NCCN 指南推薦方案用于經(jīng)治 MM 的首選治療，2016 年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)上 Wester 教授報(bào)道了新的臨床研究結(jié)果，KTd 方案作為誘導(dǎo)及鞏固治療有效提高了患者的完全緩解率。Ixazomib 作為第一種口服蛋白酶體抑制劑在初診 MM 的治療中也顯示出良好療效。來自法國(guó)的 Moreau 教授在 2016 年 ASH 會(huì)議上分享的研究結(jié)果顯示，全口服三藥聯(lián)合方案 IRd 作為早期誘導(dǎo)治療以及自體造血干細(xì)胞移植后的鞏固治療安全、方便、有效，維持治療之前可以使 80%的患者達(dá)到 VGPR，44%的患者達(dá)到 CR。
對(duì)于不適合 ASCT 患者的初始治療方案的選擇
由于年齡或并存疾病的原因，部分新診斷的多發(fā)性骨髓瘤患者不適合行 ASCT，作為初始治療的主要選擇方案與適合 ASCT 患者的相同之外，尚可推薦下列幾種方案：馬法蘭+潑尼松+沙利度胺（MPT），適用于年齡較大、體質(zhì)較差、經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)差的患者，。而來那度胺+地塞米松（Rd）方案由于很好的耐受性、方便及有效性，成為治療新診斷的年老患者是一個(gè)有吸引力的選擇，Rd 方案的 OS 優(yōu)于 MPT 方案。
硼替佐米為基礎(chǔ)的方案也是另一個(gè)令人滿意的選擇，其中 VMP 方案是一個(gè)以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案，與 MP 方案相比，VM P 方案顯示了更好的 OS。在 VMP 方案中，用沙利度胺代替代替馬法蘭還沒有表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)；與 VMP 方案相比，VMPT的4藥聯(lián)合方案顯示了更好的PFS和OS。
其他新藥的應(yīng)用情況如何？
泊馬度胺是來那度胺和沙利度胺的一種類似物，在 2013 年被批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤。在復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者中，甚至在來那度胺治療失敗的患者中均有顯著療效；在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，泊馬度胺+低劑量地塞米松方案治療對(duì)其他形式的治療均耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者，比泊馬度胺+高劑量地塞米松方案更優(yōu)越。帕比司他是一種廣泛的去乙酰化酶抑制劑，在 2015 年被批準(zhǔn)用于治療之前至少接受過 2種包含硼替佐米和一種免疫調(diào)節(jié)劑的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的多發(fā)性骨髓瘤患者。Daratumumab 是一種以 CD38 為靶點(diǎn)的單克隆抗體，在復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤中很有前途，在 2015 年，很快被FDA批準(zhǔn)用于治療之前至少接受過包含一種蛋白酶體抑制劑和一種免疫調(diào)節(jié)劑的前三線方案治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，或者是對(duì)一種蛋白酶體抑制劑和一種免疫調(diào)節(jié)劑雙重耐藥的患者。Elotuzumab 是一種以淋巴細(xì)胞信號(hào)活化分子 F7（SLAMF7）為靶點(diǎn)的單克隆抗體，已經(jīng)在復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤中顯示出活性。其他有前途的藥物包括 isatuximab(CD38 的一種單克隆抗體)、marizomib（一種新的蛋白酶體抑制劑）、oprozomib(一種與卡非佐米相關(guān)的口服蛋白酶體抑制劑)；filanesib(一種紡錘體驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑)；dinaciclib(一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑)；venetoclax（一種選擇性的 BCL-2 抑制劑）和LGH-447(一種廣泛的 PIM 激酶抑制劑)。這些藥物中的每一種藥物在復(fù)發(fā)的骨髓瘤中均顯示了單藥活性。
自體造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用
自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）提高多發(fā)性骨髓瘤的中位 OS 大約 12個(gè)月。然而，三個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)顯示，無論早期進(jìn)行 ASCT（誘導(dǎo)治療 4 個(gè)周期后進(jìn)行）還是推遲（疾病復(fù)發(fā)時(shí)作為挽救治療）,OS 是相似的。一項(xiàng)由IFM 和 DFIC 管理的近期試驗(yàn)，在接受 VRD 方案治療和來那度胺維持治療的患者中比較早期和延遲 ASCT，發(fā)現(xiàn)早期 ASCT 組的 PFS 有一個(gè)顯著的提升，但是，到目前為止，兩組的 OS 沒有顯著差異。兩個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與單次 ASCT 相比，兩次 ASCT 有優(yōu)勢(shì)，這種優(yōu)勢(shì)主要在第 1 次ASCT 未獲得 CR 或 VGPR 的患者中發(fā)現(xiàn)。然而另外兩個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)顯示，兩次 ASCT 并沒有顯著改善 OS。雙次 ASCT 可能對(duì)診斷時(shí)含 del(17p)的適合移植的患者有價(jià)值。
異基因造血干細(xì)胞移植的地位
異基因和非清髓性異基因移植在多發(fā)性骨髓瘤中的作用有爭(zhēng)議TRM(10%-20%)和高GVHD 發(fā)生率，即使是非清髓性異基因移植，其 TRM和 GVHD 的發(fā)生率也相當(dāng)高。盡管異基因移植仍然應(yīng)該進(jìn)一步調(diào)查，但是對(duì)于高危的年輕患者愿意接受高的TRM和通過這種治療獲得未被證實(shí)的一次更好的長(zhǎng)期存活的機(jī)會(huì)。
移植后的維持治療的意義
關(guān)于移植后階段被定義為“鞏固”還是“維持”是有困惑的，但是這只是語意上的區(qū)別，沒有從主要問題中分開；主要問題是：移植后需要治療嗎？哪些患者需要接受這樣的治療？用沙利度胺維持治療，在 PFS 和 OS 方面顯示出稍微獲益，但是，缺點(diǎn)是有顯著的非血液學(xué)方面的毒性。來那度胺進(jìn)行移植后維持治療顯示了更好的 PFS，但用來那度胺維持治療增加第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是明確的。與用沙利度胺維持治療相比，移植后隔一周用 1次硼替佐米產(chǎn)生更好的 OS，對(duì)中危組和高危組患者可能是更加有益的。
雖然治療MM的新藥不斷涌現(xiàn)，但幾乎所有的多發(fā)性骨髓瘤患者終要復(fù)發(fā)。關(guān)于我們是應(yīng)該采用強(qiáng)烈的多藥聯(lián)合策略以完全緩解為目標(biāo)治療多發(fā)性骨髓瘤，還是應(yīng)該持續(xù)控制疾病以強(qiáng)調(diào)生活質(zhì)量及 OS，仍然需要更多的臨床數(shù)據(jù)去研究。隨著精準(zhǔn)治療體系的逐步完善，多種靶向藥物的聯(lián)合將引導(dǎo)未來 MM 的治療方向，也終將使更多的 MM 患者從中獲益。
目前全國(guó)三甲醫(yī)院正在開展兩項(xiàng) 多發(fā)性骨髓瘤 的臨床治療；
患者可以點(diǎn)擊如下鏈接獲得項(xiàng)目詳情
http://www.51xinkang.com/linchuangyanjiu/19.html
http://www.51xinkang.com/linchuangyanjiu/9.html
請(qǐng)?zhí)顚懕韱瘟粝履穆?lián)系方式及相關(guān)情況，我們會(huì)安排醫(yī)師聯(lián)系您，
如果您不符合該項(xiàng)目，也請(qǐng)?zhí)顚懕韱危懈嚓P(guān)的項(xiàng)目開展時(shí)，我們會(huì)第一時(shí)間聯(lián)系您，謝謝！
