抗PD-1免疫療法是治療許多非小細胞肺癌（NSCLC）患者的標準治療方法，但治療失敗的機制正在出現(xiàn)。我們提出了一例NSCLC，在試驗期間（NCT02318771）結合姑息性放療和pembrolizumab迅速發(fā)展。計劃的腫瘤活檢證實了NSCLC細胞的PD-1表達。

我們通過檢測肺癌細胞中的PD-1轉錄物以及通過在切除的肺癌組織中共定位PD-1和肺癌特異性標志物來驗證該觀察結果。我們進一步研究了癌癥內(nèi)在PD-1在小鼠肺癌細胞系M109中的生物學作用。 PD-1的敲除或抗體阻斷增強了體外M109活力，而PD-1過表達和暴露于重組PD-L1降低了活力。

PD-1阻斷加速了M109異種移植腫瘤的生長，增殖增加，免疫缺陷小鼠細胞凋亡減少。這代表了NSCLC內(nèi)在PD-1表達的第一次報告以及PD-1阻斷可能促進癌癥生長的潛在機制。

程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡 - 配體1（PD-L1）免疫檢查點抑制劑代表了晚期惡性腫瘤治療中重要的突破之一。臨床試驗顯示抗PD-1或抗PD-L1藥物的改善，持久反應已獲得FDA批準用于治療晚期黑色素瘤，非小細胞肺癌（NSCLC），腎細胞癌（RCC），頭部和頸部癌癥，以及難治性霍奇金淋巴瘤，僅舉幾例。

盡管他們?nèi)〉昧顺晒?，對PD-1 / PD-L1抑制劑的反應率徘徊在20-40％左右，并且試圖可靠地預測對這些藥物的反應盡管廣泛使用PD-L1作為有利反應的生物標志物，但大多數(shù)情況下仍然不明確。實際上，一些回顧性研究甚至觀察到一部分患者在PD-1 / PD-開始時經(jīng)歷異常快速的進展L1軸阻塞，這種現(xiàn)象稱為超級進展。

PD-1是一種跨膜蛋白受體，存在于T-，B-，天然殺傷細胞和單核細胞上。將PD-1與癌細胞上的配體PD-L1連接，誘導細胞凋亡，細胞周期停滯和無能。有趣的是，在黑色素瘤起始干細胞上也檢測到PD-1表達。近期證實，黑色素瘤細胞表達的PD-1具有內(nèi)在的腫瘤促進作用，用抗PD-1單克隆抗體（a-PD-1）治療可抑制這種作用。

在這里，我們首次報道了NSCLC患者的癌癥內(nèi)在PD-1，其在開始抗PD-1治療后癌癥迅速發(fā)展。我們提供了關于表達PD-1的鼠NSCLC細胞系的數(shù)據(jù)，其暗示癌癥 - 內(nèi)在PD-1的阻斷作為可以在體外和體內(nèi)增強癌癥存活的機制。

人類NSCLC中PD-1的表達

為了驗證我們在人類NSCLC中對癌癥內(nèi)源性PD-1表達的發(fā)現(xiàn)，我們在培養(yǎng)而非肺癌組織中查詢了人類NSCLC細胞系的EMBL-EBI表達圖譜，這些組織可能被表達PD-1的淋巴細胞浸潤。 有四種RNA測序數(shù)據(jù)集，其中3％的測序肺癌細胞系（236種中有7種）表達可檢測的（> 0.5 FPKM）PD-1轉錄物。

為了在肺癌組織中建立PD-1表達，通過免疫熒光分析由64個人鱗狀細胞癌和64個人腺癌組成的組織微陣列載玻片，以分別同時表達PD-1和P40或TTF-1。在四個（6.3％）鱗狀細胞癌和6個（9.3％）腺癌樣品中觀察到雙熒光。

總的來說，這代表了人類NSCLC中PD-1表達的第一份報告。如果這些數(shù)據(jù)代表較大的患者隊列，則與黑色素瘤相比，較小但顯著部分的NSCLC將表達PD-1。然而，T細胞僅在細胞因子刺激和激活時表達PD-1，而它們的幼稚對應物缺乏PD-1表達。