我們研究了PD-1表達對立體定向消融放療（SABR）誘導的臨床前黑色素瘤和腎細胞癌模型中全身抗腫瘤反應（遠隔效應）的影響。我們比較了表達PD-1的野生型（WT）和PD-1缺陷敲除（KO）小鼠中SABR誘導的抗腫瘤反應，并發現PD-1表達損害了用SABR治療的荷瘤小鼠的存活率。沒有PD-1 WT小鼠存活超過25天，而20％的PD-1KO小鼠存活超過40天。類似地，WT小鼠中的PD-1阻斷抗體能夠概括在PD-1KO小鼠中觀察到的SABR誘導的抗腫瘤反應并導致存活增加。

與單獨的SABR或SABR加對照抗體相反，SABR加PD-1阻斷的組合誘導受照射的原發性腫瘤幾乎完全消退（協同效應）。SABR加PD-1阻斷療法的組合使SABR輻射場外的未照射的繼發性腫瘤的尺寸減小66％（遠隔效應）。

觀察到的遠隔效應是腫瘤特異性的，并且不依賴于腫瘤組織學或宿主遺傳背景。 CD11ahigh CD8 + T細胞表型鑒定腫瘤反應性群體，其在頻率和功能上與PD-1KO小鼠中SABR誘導的抗腫瘤免疫應答相關。

我們得出結論，SABR在受照射和未受照射的腫瘤中誘導了遠隔腫瘤特異性免疫應答，這可通過PD-1阻斷加強。 SABR和PD-1阻斷的組合有可能轉化為治療轉移性癌癥患者的有效免疫治療策略。

電離輻射療法（RT）是一種廣泛使用的癌癥治療方法。 RT的作用之一是其誘導壞死性腫瘤細胞死亡的潛力，這是引發抗腫瘤免疫應答的先決條件。立體定向燒蝕放療（SABR）通過提供腫瘤消融劑量來優化局部控制，同時保留周圍的正常組織。

SABR后患者的遠隔效應的罕見發生率可能是由于次優的輻射劑量或通過常規免疫調節機制抑制免疫應答。在許多臨床試驗中正在研究免疫啟動（CTLA-4阻斷）或效應功能（B7-H1 / PD-1）水平的免疫檢查點阻斷，并且產生有希望的結果。該研究解決了不同的RT方案（例如SABR）是否與免疫檢查點阻斷協同作用并引發潛在的系統性治療反應的問題。

抗CTLA-4和RT的組合能夠在黑素瘤患者中誘導遠隔效應。臨床前RT模型中的B7-H1或PD-1阻斷增加了腫瘤消退的速率，從而概括了PD-1阻斷的結果以及晚期癌癥患者中的其他療法。然而，PD-1阻斷對SABR介導的遠隔效應的影響在很大程度上尚未探索。

在該研究中，我們證明SABR是局部和全身抗腫瘤免疫的有效誘導物，并且PD-1是SABR誘導的抗腫瘤免疫應答的主要障礙。因此，PD-1抑制（在KO和阻斷抗體模型中）顯著增強SABR誘導的抗腫瘤免疫，并導致抑制照射和未照射（分別為原發和繼發）腫瘤生長。

在本研究中，已證明SABR誘導的抗腫瘤免疫是腫瘤抗原特異性的，并且SABR和抗PD-1療法的組合不限于腫瘤組織學或宿主遺傳因子。我們顯示PD-1在臨床前模型中抑制由局部RT誘導的免疫介導的遠隔效應。PD-1阻斷或缺乏可與RT協同誘導腫瘤特異性CD8 + T細胞免疫，并在輻射場外的繼發性腫瘤中產生臨床反應。

總之，我們的數據可能具有重要的臨床意義，因為它們表明抗PD-1阻斷和局部放療的組合可以導致對僅用PD-1阻斷治療難以治愈的腫瘤的全身控制。 另一個潛在的優點是單個SABR和短期PD-1阻斷可以將抗腫瘤T細胞應答集中在靶組織中，并且不太可能在其他器官中引發自身免疫反應。