跨膜受體酪氨酸激酶的表皮生長因子受體（EGFR）家族激活調節細胞增殖和存活的信號傳導途徑。HER2是該家族的非配體結合成員，并通過與其他EGFR家族成員的異二聚化發揮其活性。HER2功能性激活促進腫瘤發生，導致HER2定向因子在HER2改變的癌癥中的研究。這在乳腺癌和胃食管癌中HER2基因擴增的背景下得到了很好的表征，其中HER2指導的藥物構成標準治療方案的一部分。
近期，已經在一系列人類癌癥類型中檢測到體細胞HER2基因突變。臨床前數據表明功能性激活HER2突變可以以類似于HER2基因擴增的方式驅動和維持癌癥，并且HER2突變可以類似地賦予對HER2定向藥物的敏感性。
在乳腺癌和胃食管癌中HER2基因擴增已經證明了致癌HER2活化的臨床影響。對于乳腺癌患者，HER2基因擴增是一個獨立的預后因素，與較短的無病生存期（DFS）相關，對HER2定向治療敏感。
HER2擴增也可能是胃食管癌患者的陰性預后因素和HER2定向抗體治療與曲妥珠單抗聯合鉑類和氟嘧啶類化療是晚期疾病的護理標準。但是，HER2指導在所有HER2過表達/擴增的癌癥類型中，治療尚未證實成功。
對于過度表達HER2的轉移性尿路上皮癌患者，曲妥珠單抗或EGFR- / HER2-定向酪氨酸激酶抑制劑（TKI）拉帕替尼沒有生存獲益。對于HER2過表達晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的患者，對整個患者隊列沒有總體益處，分析表明潛在的益處局限于強烈過度表達HER2的患者亞組。
在HER2突變癌癥中支持HER2定向藥物的證據基礎是有希望的并且快速增長。為了確保順利過渡到HER2突變癌癥患者的常規臨床護理，必須注意細化HER2定向治療反應的預測標志物，特別是考慮到復雜的臨床前數據。
在細胞水平上，這應該包括闡明個體HER2突變的影響以及共存的HER2拷貝數改變和計算基因對HER2突變對HER2定向藥物的表型和抗性的影響。這將有助于識別預測個體HER2指導的藥物敏感性的特征，并促進組合策略的合理設計。還應確定和分析腫瘤類型之間的變化。
在患者和試驗水平，必須使用這些數據來幫助HER2定向治療的患者分層/選擇。鑒于對個體突變的功能后果的不完全了解，HER2突變的高水平多樣性使患者選擇策略復雜化。還必須注意識別和抵消獲得性耐藥機制，包括進展后活組織檢查的分子分析。這些措施將有助于使用HER2指導的療法來改善HER2突變癌癥患者群體的存活率。
