HER2的遺傳擴增在一部分胃癌患者（GC）中驅(qū)動腫瘤發(fā)生和癌癥進展，并且用人源化HER2中和抗體曲妥珠單抗治療提高了HER2陽性患者的總體存活率。

然而，相當一部分患者對曲妥珠單抗沒有反應(yīng)，并且GC中對抗HER2治療的內(nèi)在抗性的分子機制尚不完全清楚。

作為全球癌癥死亡的第二大原因，胃癌（GC）在2011年全球共有989,600例新病例和738,000例死亡;超過50％的GC病例發(fā)生在東亞。

 GC的常規(guī)治療方法包括手術(shù)，放療和化療，其療效有限，因為大多數(shù)GC患者在確診時處于晚期階段; III / IV期患者的五年生存率約為10％。曲妥珠單抗（HER2的中和抗體）近期被批準用于治療其腫瘤臨床上定義為HER2陽性的晚期GC患者的子集。

HER2基因擴增初期被發(fā)現(xiàn)為乳腺癌（BC）中的癌基因，其導(dǎo)致HER2靶向治療劑的開發(fā)用于治療HER2陽性BC。這些藥物包括曲妥珠單抗;拉帕替尼，一種HER2激酶的小分子抑制劑; pertuzumab，HER2與HER3的抗體阻斷異二聚體化;和曲妥珠單抗（T-DM1），曲妥珠單抗聯(lián)合抗有絲分裂劑emtansine（DM1）。

這些靶向藥物的臨床應(yīng)用極大地改變了BC治療的前景，并展示了與患者選擇的伴隨分子診斷相關(guān)的個性化醫(yī)療的新時代。除了BC，在約20％的GC患者中也發(fā)現(xiàn)HER2擴增和過表達。

曲妥珠單抗作為單一藥劑或與細胞毒性劑組合的抗腫瘤活性已經(jīng)在體外和體內(nèi)GC異種移植物中的幾種HER2陽性人GC細胞系中得到證實。

臨床前療效轉(zhuǎn)化為陽性臨床試驗，其中用曲妥珠單抗加細胞毒性劑治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性GC患者的生存率得到改善。這些結(jié)果導(dǎo)致批準曲妥珠單抗作為治療GC的第一個分子靶向療法。

盡管曲妥珠單抗治療HER2陽性GC或BC患者具有臨床益處，但大約30-40％的HER2陽性腫瘤對治療不敏感。近期已經(jīng)做出了重要的努力來理解BC病例中抗HER2治療的抗性，從而產(chǎn)生了多種抗性機制和臨床策略來克服這種抗性。

然而，對GC中抗HER2治療的耐藥機制知之甚少。

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