華氏巨球蛋白血癥（Waldenström macroglobulinemia，WM）是指伴有單克隆IgM的淋巴漿細胞淋巴瘤。臨床表現包括貧血、血小板減少、肝脾腫大、淋巴結腫大，少數情況下還會出現高粘滯血癥。

WM的診斷要求骨髓里出現10%以上的淋巴漿細胞，并且伴有單克隆IgM。90%以上的WM具有MYD88 L265P突變。

年齡、血紅蛋白水平、血小板計數、β2微球蛋白以及單克隆IgM蛋白水平是預后分層所必須的指標。不是所有的WM都需要立即治療，在出現癥狀前患者可以選擇隨訪觀察。目前全美普遍使用美羅華為基礎的方案，聯合藥物包括苯達莫司汀、 烷化劑或者蛋白酶體抑制劑。 在歐洲，嘌呤類似物被普遍使用。在梅奧診所，所青睞的一線方案為美羅華聯合苯達莫司汀。在誘導方案選用問題上，需要結合患者后期是否需要行自體干細胞移植進行選擇。硼替佐米、 氟達拉濱、沙利度胺、依維莫司、依魯替尼、卡非佐米、來那度胺、苯達莫司汀在WM中均有一定的治療效果。鑒于WM的自然病程，如何減少治療并發癥是未來的臨床試驗所優先考慮的。

疾病概覽

世界衛生組織將WM定義為伴有單克隆IgM的淋巴漿細胞淋巴瘤。在WM患者中，體格檢查可有肝腫大（20%），脾臟腫大（20%）以及淋巴結腫大（15%）。常見的就診表現為與正色素貧血相關的疲乏。就診時中位血紅蛋白水平為10g/dL。很多滿足WM診斷的患者因為沒有臨床癥狀而不需要立即治療。幾乎所有的WM均由IgM 型MGUS（意義為明的單克隆免疫球蛋白血癥）進展而來，雖然IgM型MGUS為一種前期病變，但是其克隆性的B細胞已經具備了惡性克隆的分子生物學特征。免疫表型方面，這些惡性細胞起源于CD25陽性CD22弱陽性的活化B淋巴細胞。5年內，IgM型MGUS不進展為WM的概率為90%，而10年內則為81%。

WM年齡調整的發病率為3.8/百萬每年，發病率隨著年齡增長而升高。相比而言，淀粉樣變性的發病率為8/百萬每年， 而多發性骨髓瘤為65/百萬每年。男性WM的發病率約為女性的兩倍 （5.4 vs. 2.7/百萬）。 WM在白種人中的發病率（4.1/百萬每年）顯著高于黑人（1.8/百萬每年），在過去的20年里，白人中WM的發病率有所增長。WM患者具有WM或者淋巴漿細胞淋巴瘤家族史的發生率為4.3%，并且具有家族史患者的預后要差于無家族史患者的預后。一項探討單克隆免疫球蛋白MGUS組成的研究表明，在黑人中僅有2%的MGUS為IgM型，而在白種人中， 這一數值飆升到16%，且黑人MGUS人群中的中位M蛋白水平（0.44g/dL）也要顯著低于白人(1.2g/dL)。 黑人與白人相比，IgM型MGUS的發生率較低。黑人WM患者的中位診斷年齡為63歲，而白人患者為73歲，且黑色患者的生存顯著差于白人患者。

WM患者的生存有了顯著的提高。通過研究包含5784例WM患者的SEER數據庫發現，WM患者的中位生存期已經由1991-2000年間的6年提高到2001-2010年間的8年。在2001年至2010年診斷WM患者中，WM相關死亡與WM無關死亡均有所降低。診斷時的年齡始終是影響生存的一個重要因素。年齡在80歲以上患者相對于年齡小于50歲患者，其死亡的危險比為6.99。

單克隆IgM出現對于該病來說特殊的意義在于其可以引起高粘滯綜合征，外周神經病變，溶血性貧血和免疫復合物相關的血管炎。目前WM患者的10年生存率為66%。在一項包含1555例WM患者和淋巴漿細胞淋巴瘤患者的研究中，5年生存率已從1980年的57%上升到2005年的78%。在所有年齡段的患者中，生存率均有提高，盡管年齡的增加依然與較差的生存相關。

IgM 相關的外周神經病變（慢性炎癥性脫髓鞘多神經病變）的治療結果依然不是很令人滿意。當同時出現神經病變和單克隆IgM蛋白時，需要排除淀粉樣變性，尤其輕鏈為λ型時。神經病變的機制在于抗體結合到髓磷脂相關糖蛋白上產生的脫髓鞘病變。治療IgM相關的外周神經病變與WM的治療相似。在一項研究中，5例接受氟達拉濱和美羅華治療的患者中，有4例表現出顯著的血液學緩解，神經癥狀與電生理檢查結果顯著好轉。在12-45個月的隨訪期內沒有出現復發。

診斷

WM的描述來自于Jan Gösta Waldenström醫生，他率先報道了兩例伴有口鼻出血，淋巴結腫大，貧血，血小板減少以及血沉升高的病例。WM即為伴有單克隆IgM的淋巴漿細胞淋巴瘤。骨髓和淋巴結內可見不同成熟階段的多形性B細胞浸潤。 骨髓中可見小梁間浸潤的腫瘤細胞。 許多患者在診斷時滿足診斷標準但沒有癥狀，不需要治療。腫瘤細胞通常表達全B細胞標志（如CD19、CD20）通常來說不表達CD23、CD103。大約42%的患者具有6q缺失，且預后較差。其他的染色體異常如11q缺失或者4號染色體的三體，與較差的生存相關。已經有研究報道了WM全基因組測序的結果，在染色體3p22.2區域38,182,641位置上發現了重現性的變異，這個堿基替換導致了MYD88蛋白第265位氨基酸由亮氨酸變成脯氨酸（MYD88 L265P）。這些研究證實了MYD88 L265P突變在WM中的重要性，并為研發特異的抑制劑奠定了基礎。在未治療的WM患者中，可以利用PCR的方法從WM患者的外周血中檢查出MYD88 L265P突變。30%的WM患者具有CXCR4突變，在動物模型中，CXCR4突變導致了WM對依魯替尼和依維莫司的耐藥。

鑒別WM與邊緣區淋巴瘤往往難度較大。MYD88 L265P突變是WM以及IgM型MGUS中較為特異的標志。MYD88 L265P也會在脾臟邊緣區淋巴瘤（4%），IgM型淀粉樣變性（70%）以及黏膜相關組織淋巴瘤（7%）中出現。因為MYD88 L265P是一個早期突變，故MYD88突變并不可以用來鑒別WM和IgM型MGUS。在9例IgM型MGUS患者中，5例患者具有MYD88 L265P突變，且這5例的M蛋白水平均超過0.5g/dL （9例中總共6例超過0.5g/dL）。這種突變在IgM型的骨髓瘤中不會出現，并且突變的負荷與骨髓的累及程度相關。 且化療后緩解與突變負荷的下降相關。MYD88突變的患者在臨床特征與MYD88未突變的患者有顯著差異，且預后明顯差于MYD88未突變的患者。

即使患者的IgM明顯增高并且骨髓中腫瘤細胞的浸潤超過30%，如果其不出現臨床表現，也不需要治療。相反的是，盡管一些患者IgM水平較低，且骨髓腫瘤細胞浸潤較少，如果出現IgM特異性抗體結合以及蛋白折疊所引起的淀粉樣物質沉積、 冷凝集素型溶血性貧血、 II型的混合型冷球蛋白血癥， 仍然需要立即治療。表1總結了WM相關疾病的分類的大致流程。 腫瘤腫塊或者單克隆免疫球蛋白均可引起臨床癥狀。 在目前現有的治療下， WM是不能被治愈的。

IgM型的多發性骨髓瘤是一個獨立的分類，盡管其只占所有骨髓瘤的1%，但其必須與WM鑒別開來。 IgM型骨髓瘤不具有MYD88突變。 如果出現溶骨性改變（WM很少見）以及t(11;14)易位（WM不會出現）， 即提示多發性骨髓瘤的診斷。IgM型骨髓瘤漿細胞分化明顯高表達CD138和胞內免疫球蛋白，而WM表達CD20，這些均有助于鑒別診斷。