免疫療法抗體藥物易普利姆瑪、Nivolumab和Pembrolizumab是針對惡性黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移等多個環(huán)節(jié)而開發(fā)出來的，其目的是激發(fā)或調(diào)動機體免疫系統(tǒng)，增強腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫力。與傳統(tǒng)療法相比，抗體藥物療效更為明顯，不良反應(yīng)更低。
然而，黑色素瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移由多個不同環(huán)節(jié)組成，單一靶點的藥物治療有限，多個靶點藥物聯(lián)合應(yīng)用更能有效提高療效，特別是BRAF抑制劑達(dá)拉非尼與MEK抑制劑曲美替尼的聯(lián)合應(yīng)用已成為當(dāng)今治療黑色素瘤的新方案。此外，近期的臨床試驗證實，易普利姆瑪和Nivolumab的聯(lián)合使用可縮小腫瘤體積，并已成為熱點。相信隨著不同靶點抗黑色素瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用，黑色素瘤用藥市場亦將發(fā)生格局的新變化。
1 易普利姆瑪（Ipilimumab，BMS-734016）
臨床研究表明，易普利姆瑪單藥治療晚期黑色素瘤的有效率為10.9%，對于晚期黑色素瘤已是重大突破。總體而言，12%的黑色素瘤患者得到了長期控制。不過，該藥可能引起嚴(yán)重、致命的免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)，常見的不良反應(yīng)是小腸結(jié)腸炎、肝炎、皮炎和神經(jīng)內(nèi)分泌疾病腹瀉和結(jié)腸炎
這類藥物已于2013年8月得到臨床批文，可以進(jìn)口。
2 維莫非尼（Vemurafenib，PLX4032/RG7204）
維莫非尼具有高選擇性。有研究顯示，維莫非尼僅作用于攜有BRAF V600E基因突變的黑色素瘤，對無BRAF V600E基因突變的黑色素瘤不產(chǎn)生抑制作用，反而可能通過激活正常BRAF促進(jìn)腫瘤生長。
臨床試驗證實，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，維莫非尼可改善BRAF V600E基因突變型黑色素瘤患者有效率、無進(jìn)展生存期和總生存率。然而，維莫非尼長期療效并不理想，大部分患者用藥后復(fù)發(fā)，并發(fā)展成耐藥且致死的黑色素瘤。
維莫非尼常見不良反應(yīng)有角化棘皮瘤和皮膚鱗狀細(xì)胞癌，其它不良反應(yīng)還有皮疹、光敏性增加、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、疲勞以及心跳異常。
這款藥物是2013年4月獲得批文，可以進(jìn)口的。
3 達(dá)拉非尼（Dabrafenib，GSK2118436）
達(dá)拉非尼是一種BRAF抑制劑。FDA于2013年5月29日批準(zhǔn)達(dá)拉非尼用于治療攜帶BRAF V600E突變的手術(shù)不可切除性的成人黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。隨后，F(xiàn)DA又于2014年1月10日批準(zhǔn)達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合使用治療不可切除的黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
臨床研究顯示，達(dá)拉非尼可降低攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者的疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險，且對惡性黑色素瘤的腦轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出良好的治療效果。
達(dá)拉非尼常見不良反應(yīng)有皮膚角質(zhì)化過度、頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛、乳頭瘤、脫發(fā)和手足綜合征等。
這款藥物雖已在2015年2月獲得批文，但并未在我國上市。
4 曲美替尼（Trametinib，GSK1120212）
就在FDA批準(zhǔn)達(dá)拉非尼用于治療黑色素瘤的同一天，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了GSK的曲美替尼用于治療攜帶BRAF V600E或V600K突變的手術(shù)不可切除性黑色素瘤或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。曲美替尼不適用于既往接受BRAF抑制劑治療的患者。
臨床試驗證實，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比較，曲美替尼可提高患者的應(yīng)答率和無進(jìn)展生存期。常見不良反應(yīng)有心肌病、皮疹、腹瀉和外周性水腫。
這款藥物已于2012年11月獲得批文，但并未在我國上市。
5 Nivolumab
BMS開發(fā)的Nivolumab是一種針對PD-1受體的全人源免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，通過與PD-1結(jié)合，阻斷其與PD-L1和PD-L2的相互作用，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，抑制腫瘤生長。
臨床試驗證實，Nivolumab的客觀緩解率和1年生存率均優(yōu)于達(dá)卡巴嗪，且3~4級與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率更低。不良反應(yīng)有疲勞、瘙癢和腹瀉。
這款藥物目前正在國內(nèi)開展用于治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗，尚未完成。
6 Pembrolizumab
默沙東開發(fā)的Pembrolizumab是一種抑制PD-1的人源化IgG-4k單克隆抗體。
試驗結(jié)果表明，Pembrolizumab單藥治療黑色素瘤的客觀緩解率達(dá)41%。此外，Pembrolizumab治療黑色素瘤患者的無進(jìn)展生存期和1年總生存率均優(yōu)于易普利姆瑪。可見，易普利姆瑪治療無效的患者可使用Pembrolizumab繼續(xù)治療。Pembrolizumab常見不良反應(yīng)有疲勞、紅疹、腹瀉和瘙癢。
這款藥物已經(jīng)提出了進(jìn)口注冊，但仍處于待評審階段，市面上尚沒有售，但正在我國進(jìn)行臨床試驗，有免費用藥的機會。
7 考比替尼（Cobimetinib，GDC-0973，XL-518）
FDA于2015年11月批準(zhǔn)羅氏MEK抑制劑考比替尼與BRAF抑制劑維莫非尼聯(lián)用治療BRAFV600E或V600K突變陽性的晚期黑色素瘤。
考比替尼是一種口服小分子MEK抑制劑，其通過選擇性阻斷MEK蛋白的活性，阻斷其下游的信號通路傳導(dǎo)。
臨床試驗證實，考比替尼與維莫非尼聯(lián)用可顯著增加黑色素瘤患者無進(jìn)展生存期。MEK抑制劑與BRAF抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可抑制因單藥應(yīng)用BRAF抑制劑導(dǎo)致的MARK通路再次活化而獲得額外療效，且不增加額外毒性。二者聯(lián)用是未來治療BRAFV600E或V600K突變陽性的晚期黑色素瘤的一大趨勢。聯(lián)用時常見不良反應(yīng)有腹瀉、光敏反應(yīng)、惡心、嘔吐和發(fā)熱。這款藥物現(xiàn)在尚沒有進(jìn)口。
