10月11日，廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩（Sheng-Cai Lin）教授課題組在Cell Metabolism上宣布了題為“Metformin Activates AMPK through the Lysosomal Pathway”的論文，揭開(kāi)了二甲雙胍降血糖效果背面的機(jī)制，而且找到了該藥抗癌效果有關(guān)的新線索。

二甲雙胍是醫(yī)治2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）廣泛使用的一線藥物。這一藥物比其它降糖藥更具臨床優(yōu)勢(shì)，較少誘導(dǎo)低血糖癥或體重增加的發(fā)作，一起具有反轉(zhuǎn)脂肪肝，改進(jìn)胰島素敏感性以及T2D有關(guān)心血管疾病的效果。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以延長(zhǎng)線蟲(chóng)和小鼠的壽命。它還可以下降患者的癌癥發(fā)病率。科學(xué)家們提出了一個(gè)名為TAME（Targeting Aging with Metformin）的臨床試驗(yàn)，用于查詢二甲雙胍能否推遲變老有關(guān)的疾病，包含癌癥、心血管疾病和老年癡呆癥。

AMPK（AMP-activated protein kinase）是多種代謝路徑的首要參與者。從前的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的疾病醫(yī)治效果至少有些與致使AMPK激活有關(guān)。但是，二甲雙胍激活A(yù)MPK的機(jī)制現(xiàn)在尚不明白，乃至是有爭(zhēng)議的。2014年宣布的一項(xiàng)研究表明，二甲雙胍醫(yī)治增加了細(xì)胞內(nèi)的AMP水平，但后來(lái)的一些研究在用二甲雙胍處理的細(xì)胞系中并未檢測(cè)到AMP水平的改變。

此外，從前的研究還發(fā)現(xiàn)，支架蛋白AXIN經(jīng)過(guò)共搬運(yùn)肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）到溶酶體外表，在葡萄糖饑餓（glucose starvation）誘導(dǎo)的AMPK激活中扮演了至關(guān)主要的人物。在這過(guò)程中，AXIN還影響了溶酶體v-ATPase-Ragulator復(fù)合物。

“老朋友”——AMPK信號(hào)通路

據(jù)廈大生科院官網(wǎng)新聞稱，林圣彩教授課題組長(zhǎng)時(shí)間致力于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究。在這項(xiàng)新研究中，他們意外發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍降血糖效果機(jī)制有關(guān)的信號(hào)通路，竟然是一位自己多年來(lái)研究的“老朋友”——AMPK信號(hào)通路。

在這一研究中，科學(xué)家們使用二甲雙胍醫(yī)治的AXIN肝臟特異性敲除（metformin-treated AXIN-liver-specific knockout）小鼠（AXINLKO），探討了AXIN是不是是二甲雙胍介導(dǎo)AMPK激活所需求的。

研究小組觀察到，在AXINLKO小鼠的肝安排勻漿中，二甲雙胍給藥對(duì)p-T172-AMPK的誘導(dǎo)效果簡(jiǎn)直不見(jiàn)了。他們還在原代肝細(xì)胞中查看了AXIN在AMPK激活中的效果，成果發(fā)現(xiàn)，刪去AXIN廢除了二甲雙胍處理誘導(dǎo)的AMPK激活。

這一研究還在HEK293T細(xì)胞中查詢了v-ATPase在二甲雙胍誘導(dǎo)的AMPK激活中的效果。成果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ATP6v0c（v0c subunit of v-ATPase）被敲除后，二甲雙胍無(wú)法激活A(yù)MPK。這一研究成果表明，基于AXIN的溶酶體路徑是二甲雙胍處理誘導(dǎo)AMPK激活所必需的。

有意思的是，除了激活A(yù)MPK外，該課題組還發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍的另一個(gè)主要功用是抑制了與細(xì)胞增殖息息有關(guān)的信號(hào)通路mTOR，而這條通路的按捺很有可能與下降患癌危險(xiǎn)有關(guān)，然后起到“一舉兩得”的成效。

總結(jié)來(lái)說(shuō)，這一研究證明了，二甲雙胍經(jīng)過(guò)AXIN/ LKB1-v-ATPase-Ragulator通路不只激活了AMPK，還按捺了mTORC1，為理解二甲雙胍可以發(fā)生很多“好處”背面的機(jī)制供給了有價(jià)值的分子見(jiàn)地。