大火特火的腫瘤免疫治療藥物Nivolumab（商品名：Opdivo，百時美施貴寶公司）和Pembrolizumab（商品名：Keytruda，美國默沙東公司）同為PD-1的抑制劑。

PD-1是T細胞表面的一個分子，可以發(fā)揮抑制T細胞活化的作用，形象理解為T細胞活化的“剎車”。

它的配體PD-L1主要表達在腫瘤細胞表面，當T細胞活化的時候， 腫瘤細胞表面的PD-L1與T細胞表面的PD-1相互作用，可以起到踩下剎車、抑制T細胞活化的作用，從而保護腫瘤細胞不被T細胞清除。PD-1免疫治療的作用機制是針對PD-1設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止PD-1和PD-L1的相互作用，部分恢復(fù)T細胞功能，從而使T細胞可以殺死腫瘤細胞。Opdivo和Keytruda對腫瘤治療的作用機制都是如此，本是兩個十分相似的藥物，其在市場競爭中的命運很大程度上由各自的適應(yīng)癥所決定，當然對不同適應(yīng)癥的拓展也是兩家制藥公司市場策略選擇的結(jié)果。以下是截止當前兩藥物各自獲批的適應(yīng)癥：

PD-1抗體藥物：
Opdivo（百時美施貴寶），黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤；
Keytruda（默沙東），黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗癌。

PD-1免疫治療在惡性黑色素瘤取得了巨大成功，緊跟著在非小細胞肺癌及其它類型腫瘤的治療帶來了一場革命。在肺癌這個潛力無限的領(lǐng)域，兩家制藥公司更是并驅(qū)爭先。

Opdivo PK Keytruda：第一回合

基于與多西他賽相比顯著的生存獲益，Opdivo先后獲美國FDA批準應(yīng)用于鱗狀和非鱗非小細胞肺癌的二線治療。Keytruda也于2015年獲批治療進展期非小細胞肺癌。兩者的不同之處在于，keytruda治療的患者需要有PD-L1的顯著表達，常用伴隨診斷的免疫組化試劑盒22C3抗體來檢測PD-L1的表達水平，將表達量50%作為一個截點值，而Opdivo則不計患者的PD-L1表達狀態(tài)。FDA批準的適應(yīng)癥也作此要求。

后來，盡管非鱗非小細胞肺癌臨床試驗中也證實Opdivo二線用藥時的療效也與PD-L1的表達水平相關(guān)，但是在更廣義的未經(jīng)選擇的患者群中，Opdivo較之多西他賽的生存優(yōu)勢數(shù)據(jù)已足夠證明就算不檢測PD-L1也不影響什么。同樣地，雖然在Keytruda中，相關(guān)的臨床試驗也證實其二線用藥使得各種PD-L1表達水平的患者群在生存期方面都有獲益，但是并未改變目前Keytruda使用時要檢測PD-L1，并根據(jù)其表達水平用藥的適應(yīng)癥。

這就導(dǎo)致腫瘤內(nèi)科醫(yī)師因為處方便利一邊倒地選擇Opdivo作為進展期非小細胞肺癌患者的二線治療藥。因此，Opdivo在與Keytruda較量的第一個回合即挑戰(zhàn)二線治療藥物多西他賽的環(huán)節(jié)完勝，即使兩藥物還沒有機會進行頭對頭試驗比較。

Opdivo PK Keytruda：第二回合

免疫檢查點抑制劑極具潛力的療效及相對較小的毒性副反應(yīng)促使其挑戰(zhàn)一線治療，各式各樣的臨床試驗展開且在持續(xù)招募患者。這些試驗有區(qū)別的點在于：
患者選擇，是全部患者還是限制于組織病理是鱗狀或非鱗非小細胞肺癌，有沒有限定PD-L1的表達狀態(tài)？
試驗的免疫檢查點抑制劑是PD-1還是PD-L1?
這些免疫檢查點抑制劑是單藥試驗還是與如標準的一線治療或其他免疫治療藥物組合用藥？
免疫治療的療效持續(xù)時間是有限的還是無限的？
進入對照組的患者，允許交叉接受免疫治療嗎？

這些臨床試驗中的大多數(shù)都采用無進展生存期PFS作為初級研究終點，主要是顧慮后續(xù)治療對一線治療有效性的影響。然而，反應(yīng)率RR和PFS長期以來都受到各種混雜影響，使得這兩個終點指標很難或者說幾乎不可能成為一線治療的主要研究終點。（參考閱讀：抗腫瘤研究結(jié)果中PFS和OS看哪個？）

在諸多不確定性之下，Opdivp和Kyrteda兩項至關(guān)重要又很相似的一線治療臨床試驗的前期結(jié)果公布了，雖然當前只是官方新聞的方式，但是兩項試驗的結(jié)果十分不一致。

Keytruda的臨床試驗KEYNOTE-024將305例未經(jīng)治療的非小細胞肺癌患者（要求PD-L1表達水平在50%以上，全部患者中有28%滿足這一表達要求）隨機分入keytruda組和含鉑雙藥治療組，MERCK公司公布的結(jié)果說keytruda一線治療時患者的無進展生存期PFS和總生存期OS都顯著延長，并且對照組接受化療的患者可以交叉接受keytruda治療。盡管具體的試驗數(shù)據(jù)尚未公布，但這個報告提示keytruda不僅有效而且越早用藥越好。

與此相反，Opdivo的臨床試驗CheckMate-026的陰性結(jié)果令人詫異，消息也是由BMS官方公布。該臨床試驗將541例未經(jīng)治療的進展期非小細胞肺癌患者隨機分入含鉑化療組和opdivo組，入組的患者對PD-L1的表達要求不高，僅需檢測在5%以上即可，這一標準下有40%-45%的患者入組。官方公布該試驗沒能證實opdivo治療后有顯著的PFS延長，并且也沒有公布OS的數(shù)據(jù)，鑒于制藥公司很少能守著好消息不放， OS有好的陽性結(jié)果的可能性不大。

可能的原因

兩項臨床試驗的數(shù)據(jù)報告是十分值得期待的，但同時，我們也疑惑這兩項相似的臨床試驗為什么產(chǎn)生了如此不一致的結(jié)果，真的是keytruda要比opdivo好嗎，但是在二線用藥時兩者的有效性和耐受性又沒有很大差別。能想到的合理的解釋如下：

這些藥物的療效還是十分相似的，造成結(jié)果顯著差別的原因是一線治療用藥時對患者的選擇。因為PD-L1表達量超過50%的患者只占到全部患者的比例不到30%右，使得keytruda的使用有所限制，但在另一個方面，這一選擇相當于富集了有可能受益于免疫治療的患者群。

在二線時，即使只有一小部分（大約20%）的非小細胞肺癌患者對opdivo敏感，其余多數(shù)患者稀釋了這部分患者的好結(jié)果，opdivo也比標準化療多西他賽略勝一籌。但是在與更為成熟的一線治療做比較時，就不太有機會保持這少部分人中顯示的有效性，不管更能獲益于PD-1抑制劑的患者比例是20%還是“擇優(yōu)”的keynote024中的28%，未經(jīng)選擇的checkmate026試驗中廣泛的患者稀釋了這少部分免疫治療真正敏感的患者。這樣的話，就削弱了免疫治療的益處，如果是在keytruda所選擇的人群中實驗，結(jié)果可能更好一些。

當然，這只是一個假設(shè)。尤其當前我們還缺乏完整的實驗數(shù)據(jù)，隨著繼續(xù)接收源源不斷的免疫治療一線用藥的臨床試驗數(shù)據(jù)，相關(guān)的理解將會繼續(xù)完善。但即使這個新聞稿已經(jīng)證實免疫療法有望改變非小細胞肺癌的一線治療，目前還不能成為推翻標準化療成功適用于大多數(shù)患者的治療選擇。因為試驗中獲益的這部分患者是經(jīng)PD-L1表達檢測選擇的，因此，將這一結(jié)果推廣并應(yīng)用于未嚴格選擇的患者群不甚嚴謹。