肺癌為常見的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）大約占所有肺癌的85％。近年來以手術、放療、化療和靶向治療為主的綜合治療均取得了一定進展，但晚期NSCLC患者的長期生存率仍然較低。傳統觀點認為肺癌不具備免疫源性，對免疫治療不敏感；但近年來免疫治療，尤其是免疫檢查點抑制劑（抗PD-1、PD-L1單抗）在非小細胞肺癌取得了重大進展，其中抗PD-1單抗Nivolumab早于2015年3月4日得到美國FDA批準用于肺鱗癌的二線治療，之后抗PD-1單抗Pembrolizumab、抗PD-L1單抗也相繼得到美國FDA批準用于非小細胞肺癌的治療。在今年ESMO大會公布了兩個關于抗PD-1單抗在非小細胞肺癌一線治療的重磅數據：根據KEYNOTE-024Ⅲ期臨床研究結果，Pembrolizumab成為PD-L1高表達晚期NSCLC的一線治療選擇；該研究結果同期在《新英格蘭醫學雜志》發表。但Nivolumab關于一線治療的CheckMate 026研究為陰性結果，一時成為業界的焦點話題。

一、疾病流行病學

2015年在美國大約有221,200例新發肺癌病例，其中男性115,610例，居男性癌癥發病率第二位，女性105,590例，居女性癌癥發病率第二位；肺癌導致死亡共158,040例，其中男性86,380例，女性71,660 [1]。根據2016年在《CA Cancer J Clin》發表的中國大陸新癌癥統計數據顯示：在中國2015年大約有733,300新發肺癌病例，其中男性509,300例，居男性癌癥發病率第一位，女性224,000例，居女性癌癥發病率第二位（僅次于乳腺癌）；導致死亡共610,200例[2]。

二、抗PD-1/PD-L1單抗I期數據探索

（一）Nivolumab 在晚期實體瘤患者I期研究：Nivolumab代號為BMS-936558 （早為MDX-1106或ONO-4538）；該研究于2012年于《新英格蘭醫學雜志》發表[3]； 在同期雜志也發表了關于抗PD-L1單抗BMS-936559在晚期實體瘤的I期研究，但是終抗PD-1單抗被選擇進入進一步臨床開發[4]

方法：本研究入組晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌、去勢抵抗性前列腺癌、腎癌或結直腸癌患者；給予Nivolumab治療，劑量為每公斤體重0.1-10.0 mg、每2周；每8周進行腫瘤緩解評估；患者接受治療直至疾病進展或完全緩解。
結果：截止2012年2月本研究共296例患者接受過研究治療；14%的患者出現3或4級治療相關不良事件，有3例死亡（肺相關毒性事件）；未能定義MDT。在非小細胞肺癌、黑色素瘤及腎癌患者均出現客觀緩解（完全或部分緩解）；各劑量組累計ORR為：非小細胞肺癌患者為18%（14/76），黑色素瘤患者為28%（26/94），腎癌患者為27%（9/33）。緩解持續時間比較長，在31例出現緩解的患者中20例緩解持續時間至少1年。

結論：抗PD-1單抗Nivolumab能夠在大約20%-25%的非小細胞肺癌、黑色素瘤、腎癌患者帶來客觀緩解；不良事件可管理。

（二）Pembrolizumab在非小細胞肺癌I期研究：KEYNOTE-001研究于2015年發表于《新英格蘭醫學雜志》[5]

背景：本研究探索抗PD-1單抗Pembrolizumab在晚期非小細胞肺癌患者療效與安全性；也探索PD-L1表達水平與臨床獲益之間的相關性。

方法：本研究共納入495例晚期非小細胞肺癌患者，接受Pembrolizumab治療（劑量為每公斤體重2 mg或10 mg每3周，或每公斤體重10 mg每2周）。用免疫組化檢測腫瘤細胞膜表面的PD-L1表達水平（檢測抗體為Dako的22C3）；PD-L1陽性定義為至少1%的細胞膜表面有PD-L1表達（腫瘤細胞或單核細胞）。每9周由中心影像學進行腫瘤緩解評估。

結果：與治療相關的常見副作用為疲勞、瘙癢與食欲減退，不同劑量或用藥方案之間無明顯差異。對于所有患者，ORR為19.4%，中位緩解持續時間為12.5個月；中位PFS為3.7個月，中位OS為12.0個月。PD-L1表達的cut off值被選擇為50%；對于PD-L1表達至少為50%的患者，ORR為45.2%，中位PFS為6.3個月，中位OS尚未達到。

結論：Pembrolizumab治療晚期非小細胞肺癌患者副作用可接受，并顯示出較好的抗腫瘤活性。對于PD-L1表達至少為50%的患者似乎療效更佳。

三、抗PD-1/PD-L1單抗在既往治療失敗的非小細胞肺癌的拓展：所有研究均提示抗PD-1/PD-L1單抗優效于標準化療多西他賽；

（一）Nivolumab在肺鱗癌及肺非鱗癌的III期關鍵研究：CheckMate 017和CheckMate 057；由于其出色結果，分別于2015年5月與2015年9月發表于《新英格蘭醫學雜志》；

1、Nivolumab在肺鱗癌的III期關鍵研究：CheckMate 017；根據該研究，美國FDA于2015年3月4日批準Nivolumab用于既往治療失敗的肺鱗癌患者[6,7]

背景：肺鱗癌在接受一線化療失敗后治療手段有限，標準治療為多西他賽單藥。本研究為隨機、開放性、國際III期研究，比較既往治療失敗的肺鱗癌患者抗PD-1單抗Nivolumab對比多西他賽化療的療效與安全性。

方法：共272例患者納入本研究，分別接受Nivolumab（劑量為每公斤體重3 mg、每2周）或多西他賽（劑量為每平方體表面積75 mg、每3周）。主要研究終點為OS。

結果：相比多西他賽組，Nivolumab組顯著改善中位OS：兩組分別為9.2個月與6.0個月（風險比為0.59; 95% CI, 0.44 to 0.79; P<0.001）。ORR在兩組分別為20%與9%（P = 0.008)。中位PFS在兩組分別為3.5個月與2.8個月（風險比為0.62;95% CI,0.47 to 0.81; P<0.001)。未發現PD-L1表達水平與療效之間存在相關性。

Nivolumab組7%的患者出現治療相關3或4級毒性，而多西他賽組為55%。

結論：對于既往治療失敗的晚期肺鱗癌患者，相比多西他賽，Nivolumab顯著改善OS、ORR及PFS（臨床獲益與PD-L1表達水平無關）。

2、 Nivolumab在肺非鱗癌的III期關鍵研究：

CheckMate 057；根據該研究，美國FDA于2015年10月9日批準Nivolumab用于既往治療失敗的肺非鱗癌患者 [8, 9]

背景：既往I期研究提示Nivolumab對于治療失敗的非鱗非小細胞肺癌有較好的治療獲益，ORR為17.6%，1年、2年與3年OS率分別為42%、23%和16%。

方法：本研究為隨機、開放性、國際III期研究，納入既往含鉑兩藥化療失敗的非鱗非小細胞肺癌患者，隨機至Nivolumab組（劑量為每公斤體重3 mg、每2周）或多西他賽組；主要研究研究終點為OS。

結果：相比多西他賽組，Nivolumab組顯著改善中位OS：兩組分別為12.2個月與9.4個月（風險比為0.73; 96% CI, 0.59 to 0.89;P = 0.002）。兩組ORR分別為19%與12%（P = 0.02）。

Nivolumab中位PFS未顯著延長（2.3個月與4.2個月），但是Nivolumab組1年PFS率較多西他賽組高（19%與8%）。PD-L1表達水平越高，臨床獲益越大(≥1%、 ≥5%與≥10%)。Nivolumab組10%的患者出現治療相關3或4級毒性，而多西他賽組為54%。

結論：對于既往治療失敗的晚期非鱗非小細胞肺癌患者，相比多西他賽，Nivolumab顯著改善OS。

（二）Pembrolizumab對于有PD-L1表達、既往治療失敗非小細胞肺癌的II/III期關鍵研究：KEYNOTE-010 [10]

背景：本研究為隨機、開放性、II/III期研究，探索Pembrolizumab對于既往治療失敗的、PD-L1陽性非小細胞肺癌患者療效與安全性。

方法：既往治療失敗、PD-L1陽性的非小細胞肺癌患者（要求至少1%的腫瘤細胞有PD-L1表達為PD-L1陽性）經1:1:1隨機接受Pembrolizumab 2 mg/kg、 Pembrolizumab 10 mg/kg或多西他賽。主要研究終點為總體人群與PD-L1表達至少50%的人群中OS與PFS。

結果：從2013年8月到2015年2月，共納入1034例患者：345例隨機至Pembrolizumab 2 mg/kg組、346例隨機至Pembrolizumab 10 mg/kg組，343例隨機至多西他賽組。在總人群，OS在兩個劑量的Pembrolizumab組均顯著改善，中位OS分別為10.4個月、12.7個月與8.5個月（2 mg/kg組對比多西他賽HR 0.71, 95% CI 0.58–0.88; p=0.0008) ；10 mg/kg對比多西他賽 (0.61, 0.49–0.75; p<0.0001)；三組中位PFS分別為3.9個月、4.0個月與4.0個月。

對于至少50%腫瘤細胞表達PD-L1的亞組患者，OS在兩個劑量的Pembrolizumab組均顯著改善，中位OS分別為14.9個月、17.3個月與8.2個月（2 mg/kg組對比多西他賽HR 0.54, 95% CI 0.38–0.77; p=0.0002) ；10 mg/kg對比多西他賽 (0.50, 0.36–0.70; p<0.0001)；三組中位PFS分別為5.0個月、5.2個月與4.1個月。

 3–5級治療相關不良事件在Pembrolizumab組發生率較多西他賽組更低，分別為13%（43/339）、16%（55/343）與35%（109/309）。

結論：對于既往治療失敗的、PD-L1陽性的非小細胞肺癌患者，Pembrolizumab顯著改善OS，并有較好的獲益-風險比。

（三）PD-L1單抗Atezolizumab在既往治療失敗非小細胞肺癌的II期及III期關鍵研究：POPLAR與OAK；根據這兩項研究，美國FDA于2016年10月18日批準Atezolizumab用于既往治療失敗的NSCLC患者[11]

1. Atezolizumab II期研究：POPLAR [12]

背景：PD-L1抑制劑（注意不是PD-1）是從配體的角度，阻斷PD-1與PD-L1的結合，阻斷負向調控信號，使T細胞恢復活性，從而增強抗腫瘤免疫應答。既往研究提示抗PD-L1單抗atezolizumab對多種腫瘤有較好的療效，包括非小細胞肺癌；尤其是腫瘤細胞表面和/或腫瘤浸潤免疫細胞表達PD-L1的患者。本研究探索對于既往治療失敗的非小細胞肺癌患者atezolizumab對比多西他賽的療效與安全性。

方法：本研究為一項開放性、隨機II期研究，納入既往含鉑化療失敗的非小細胞肺癌患者；經1:1隨機至atezolizumab 1200 mg組或多西他賽組。基線PD-L1由免疫組化測定：腫瘤細胞（TC3≥50%, TC2≥5% - <50%, TC1≥1% - <5%和TC0<1%）、腫瘤浸潤免疫細胞（IC3≥10%, IC2≥5% - <10%, IC1≥1% - <5%和IC0<1%）。所用檢測抗體為VENTANA SP142。主要研究終點為意向性治療分析分群（ITT）及PD-L1不同表達亞組患者的OS。

結果：從2013年8月到2014年3月，144例患者隨機至atezolizumab組，143例患者隨機至多西他賽組。在ITT人群，相比多西他賽，atezolizumab顯著延長OS：兩組中位OS分別為12.6個月與9.7個月；PD-L1表達水平越高，OS改善程度越大。兩組中出現3或4級治療相關不良事件的比例分別為11%與39%。

結論：對于既往治療失敗的非小細胞肺癌患者，相比多西他賽，atezolizumab顯著延長OS，PD-L1表達水平越高，療效獲益越大；atezolizumab耐受性良好，其安全性特征與化療截然不同。

2. Atezolizumab在晚期NSCLC III期研究：OAK [13]

背景：本隨機、開放性III期研究的目的為驗證II期研究POPLAR的結果。

方法：本研究納入IIIB或IV期肺鱗癌或非鱗癌患者；既往接受過一線或二線化療方案。經1:1 隨機進入Atezolizumab治療（1200mg，iv）或多西他賽（75mg/m2）治療。主要協同研究終點為ITT人群及有PD-L1表達人群（TC1/2/3 or IC1/2/3，即至少1%腫瘤細胞或腫瘤浸潤免疫細胞表達PD-L1）的OS。

結果：從2014年3月到2015年4月，本研究共納入1225例患者；本次報道了初850例患者的數據：兩組均為425例患者。在ITT人群及PD-L1表達人群，OS均顯著性改善。在ITT人群，兩組中位OS分別為13.8個月與9.6個月（風險比為0.73 [95% CI 0.62–0.87], p=0.0003)；在TC1/2/3或IC1/2/3（即有PD-L1表達人群，atezolizumab組為241例患者，多西他賽組為222例患者），OS也顯著性改善：兩組中位OS分別為15.7個月與10.3個月（風險比為0.74，[95% CI 0.58–0.93]; p=0.0102)。

然而，即使是在PD-L1無表達 (TC0與IC0)的患者中，Atezolizumab仍然可使OS顯著改善：兩組中位OS分別為12.6個月對比8.9個月 （HR 0.75 [95% CI 0.59–0.96])。組織類型方面，腺癌和肺腺癌患者的OS獲益接近 (鱗癌亞組HR 0.73 [95% CI 0.54–0.98]；非鱗癌亞組0.73 [0.60–0.89])。安全性與既往研究相似。

結論：本研究是PD-L1抑制劑Atezolizumab的首個Ⅲ期臨床研究，該研究驗證了POPLAR Ⅱ期研究中該藥顯現出的療效，且與PD-1抑制劑治療結果相符。Azetizolumab為晚期NSCLC患者提供了另一種新的二線治療選擇，而且可以不用考慮腫瘤的PD-L1表達情況。

三、PD-1單抗在非小細胞肺癌一線的拓展:

 Pembrolizumab KEYNOTE-024大獲成功，但是Nivolumab CheckMate 026為陰性結果；

(一)Pembrolizumab在非小細胞肺癌一線治療的Ⅲ期臨床試驗：

KEYNOTE-024，由于本研究出色的研究結果，在今年ESMO大會引發廣泛關注并引起業界廣泛討論；同期發表于《新英格蘭醫學雜志》；根據該研究，美國FDA于2016年10月24日批準用于非小細胞肺癌患者一線治療[14,15]

背景：對于無EGFR或ALK基因異常的NSCLC患者，一線標準治療為化療，但化療療效不佳。KEYNOTE-001研究提示：對于PD-L1表達至少50%的初治NSCLC患者，Pembrolizumab有較好的療效：ORR為58.3%，中位PFS為12.5個月，24個月OS率為60.6%。

方法：本研究為開放性、隨機III期研究；使用Pembrolizumab與鉑類基礎化療作為一線方案分別治療PD-L1高表達（≥50%）NSCLC，排除了EGFR突變陽性和ALK重排的患者。本研究從16個國家納入305例晚期NSCLC患者，按1:1隨機進入Pembrolizumab治療（固定劑量200 mg、每3周）和化療。如果化療組患者出現疾病進展可以交叉使用Pembrolizumab。 主要終點是無進展生存（PFS），次要終點包括總生存（OS）、客觀緩解率（ORR）和安全性。

結果：Pembrolizumab與化療相比，使主要研究終點無進展生存（PFS）得到顯著改善，兩組中位PFS分別是10.3個月，后者僅為6.0個月(風險比為0.50; 95% CI, 0.37 to 0.68; P<0.001)。次要終點總生存（OS）同樣也有顯著改善，Pembrolizumab組患者第6個月時的估計生存率達到80.2%，而化療僅有72.4%（HR=0.60, 95% CI, 0.41 to 0.89; P=0.005）。與化療相比，Pembrolizumab治療患者有更高的客觀緩解率（44.8%與27.8%），更長的緩解持續時間，而3級或3級以上不良事件發生率更低（26.6%與53.3%）。

結論： 對于PD-L1高表達（≥50%）晚期NSCLC患者一線治療，Pembrolizumab顯著優于化療。

（二）Nivolumab在非小細胞肺癌一線治療的Ⅲ期臨床試驗：CheckMate 026 [16]

背景：在腫瘤細胞PD-L1表達≥1%的晚期NSCLC患者一線治療的I期臨床研究中，Nivolumab表現出良好的臨床獲益。

方法：本研究以PD-L1陽性（定義為1%或更多腫瘤細胞表達PD-L1）的晚期NSCLC患者為研究人群，比較含鉑類雙藥化療和Nivolumab作為一線治療的療效，排除對靶向治療敏感的EGFR突變和ALK重排患者。研究主要終點是無進展生存（PFS），由獨立的影像學審查委員會中進行評估。 該研究共納入541例患者，按1:1的比例隨機進入Nivolumab治療組或化療組?；熃M患者如出現疾病進展可交叉接受Nivolumab治療。

結果：在423例PD-L1表達≥5%的患者，Nivolumab治療組中位PFS為4.2個月，化療組為5.9個月（HR=1.15）。總生存方面，中位OS在兩組分別為14.4與13.2個月（HR=1.02）。在所有接受治療患者中，Nivolumab組和化療組治療相關不良事件發生率分別為71%與92%，嚴重不良事件發生率分比為18%與51%。 Nivolumab治療沒出現新的安全信號，其毒性小于化療。
結論： 本研究為陰性結果。

（三）正在進行的關于免疫治療在非小細胞肺癌一線治療領域的關鍵III期臨床研究：

CheckMate 227（Nivolumab單用或聯合CTLA-4抑制劑Ipilimumab、或Nivolumab聯合化療對比含鉑化療）、MYSTIC（MEDI 4736 即Durvalumab單用或聯合CTLA-4抑制劑對比一線標準化療）；免疫治療在NSCLC一線治療領域的競爭遠未結束，其結果非常值得期待[17,18]

四、免疫治療聯合化療或雙免疫治療聯合在非小細胞肺癌領域初步探索：

（一）Nivolumab聯合化療[19]

共56例患者接受了Nivolumab聯合含鉑兩藥聯合化療。本研究未出現DLT。20%（12例患者）因治療相關不良事件導致研究治療提前終止。初步療效滿意，尤其對于Nivolumab 5 mg/kg聯合紫杉醇-卡鉑組，其2年OS率為62%；因此值得進一步研究。

（二）雙免疫治療聯合：CheckMate-012 [20]

CheckMate-012是一項多臂、1b期研究，用于評估nivolumab作為單藥、或聯合包括ipilimumab在內的其他藥物，以不同給藥劑量和時間治療未經化療的晚期非小細胞肺癌患者的安全性和耐受性。研究主要終點為安全性，次要終點為客觀緩解率（ORR）和24周無進展生存期（PFS）。探索性終點包括OS以及不同PD-L1表達水平下的療效。

結果：在聯合用藥組，PD-L1表達≥1%的患者客觀緩解率達到57%，PD-L1表達≥50%的患者客觀緩解率高達92%（n=12/13），PD-L1表達<1%的患者客觀緩解率高為15%。每12W組和每6W組在總人群中的客觀緩解率分別為47%和39%，這包括了任何PD-L1表達水平的所有患者。研究中每12周組、每6周組和Nivolumab單藥組的治療相關的3/4級不良事件發生率分別為37%、33%及19%。未出現治療相關死亡。

五、總結與展望

近年來免疫治療，尤其是免疫檢查點抑制劑（PD-1、PD-L1）在非小細胞肺癌二線與一線治療領域取得了重大進展；并相繼得到美國FDA批準；

關于免疫治療需要關注的主要問題有：PD-1和PD-L1——那個靶點更好？佳的治療持續時間是多長，1年，2年還是直到疾病進展？根據PD-L1的陰陽性來指導治療嗎？（不同試驗中不同的陽性標準、使用的抗體不同）；關于聯合治療——劑量、安全性、順序和維持治療；其他的生物標志物——腫瘤浸潤淋巴細胞、免疫基因特點、T細胞耗竭等。