多發性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）的治療經歷了傳統治療（馬法蘭聯合強的松（MP）、長春新堿聯合阿霉素及地塞米松（VAD））、移植（自體造血干細胞移植（ASCT）及異基因造血干細胞移植（allo-HSCT））、新藥+/-移植的階段。傳統治療時代MM 患者的中位總生存（OS）不到3 年，無新藥時代自體造血干細胞移植治療的患者OS 為4 年，而在新藥時代，新藥聯合移植治療MM 患者的OS 已超過7 年。但是，盡管MM 患者的預后較前有了明顯改善，通過現有的治療手段仍不能治愈MM，多數患者終究會復發。因此，MM 患者預后的改善有賴于更多作用機制獨特的新藥的出現。2015 年可謂是“骨髓瘤年”，在這一年里，FDA 先后共批準了4 種新藥用于MM 的治療。下面將簡單介紹一下這4 種新藥的臨床研究。

2015 年2 月25 日——Farydak

2015 年2 月25 日，FDA 批準Farydak（panobino?stat，帕比司他）聯合Velcade（bortezomib，硼替佐米）和地塞米松（dexamethasone）用于既往接受至少2 種治療方案（包括Velcade 和一種免疫調節（IMiD）藥物）治療失敗的MM 患者。Farydak 是一種新型、廣譜組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑，可通過表觀遺傳學機制及影響蛋白質代謝，抑制骨髓瘤細胞的生長與存活，而健康細胞則不受影響。其主要數據來源于由美國Dana-Farber 癌癥研究所的Richard?son 教授等開展的一項多中心、雙盲、3 期臨床試驗（PANORAMA 1），該研究旨在評估PAN-BTZDex（帕比司他、硼替佐米、地塞米松）及Pbo-BTZDex（安慰劑、硼替佐米、地塞米松）方案治療復治MM 患者的結局。研究共入組768 名復發難治MM患者，其中387 名接受PAN-BTZ-Dex 治療，381 名接受Pbo-BTZ-Dex 治療。結果顯示，帕比司他組的中位PFS 顯著優于安慰劑組，并且帕比司他組中取得完全緩解或接近完全緩解的比率顯著更高一些，盡管兩組之間的總體緩解率無顯著差異。之后作者又對PANORAMA 1 研究進行了亞組分析，分析PANORAMA 1 試驗中治療前接受過硼替佐米和IMiD 亞組患者的結局。納入的患者包括，此前接受過IMiD 485 例，接受過硼替佐米聯合IMiD 193 例及接受過兩種以上方案（包括硼替佐米和1 種IMiD）147 例。比較上述3 個亞組在PAN-BTZ-Dex 組與Pbo-BTZ-Dex 組的中位PFS，接受過IMiD 亞組分別為12.3 月及7.4 月，接受過硼替佐米組為10.6 月及5.8 月，接受過兩種以上方案（包括硼替佐米和1 種IMiD）為12.5 月及4.7 月。因此可以看出帕比司他能夠顯著改善不同亞組患者的PFS。但Farydak 帶有黑框警告，提示該藥具有嚴重的腹瀉、嚴重甚至致命的心臟事件、心律失常及心電圖（ECG）變化。因此在臨床應用中，需要密切關注以上不良反應的發生，及時對癥處理。

2015 年11 月16 日——Darzalex

2015 年11 月16 日，FDA 加速批準了Darzalex（daratumumab）用于治療復發難治MM。Darzalex，CD38 單抗，是首個獲批的用于治療MM 的單克隆抗體。研究人員通過兩項開放研究證實Darzalex的安全性和療效：在1/2 期GEN501研究中，42例MM 患者接受了Darzalex治療，36%的患者取得了完全或部分緩解；在2 期MMY2002 (SIRIUS)研究中，106 例復發難治MM 患者接受Darzalex 單藥治療，這些患者的基線特征為：診斷起至入組中位時間為4.8年；之前接受治療方案中位數為5，75%的患者ISS分期≥2。研究結果表明：總體緩解率為29.2%：3 例嚴格意義上的完全緩解（sCR），10 例極佳部分緩解（VGPR)，還有18 例部分緩解（PR），緩解的中位有效時間為7.4月。從治療到進展中位時間為3.7 月。在隨訪9.4月后，45.2%有效的患者仍在繼續接受治療。因此，該研究認為16 mg/kg 劑量的Darzalex單藥治療已經多次治療的MM 仍具療效，有效率高且安全可靠。Darzalex 常見的副作用是疲乏，惡心，背痛，發熱和咳嗽等。

2015 年11 月20 日——Ninlaro

2015 年11 月20 日，FDA 批準Ninlaro（Ixazomib，首個口服蛋白酶體抑制劑）聯合Revlimid（來那度胺）和地塞米松（IRd 方案）治療復發難治MM 患者。來自法國的Philippe 等發現，在I 期臨床研究中，對于復發難治老年MM 患者，IRd 治療方案相對于Rd 方案，其中位PFS 從14.7 個月提高到20.6 個月，且不良反應輕。隨后研究人員采用隨機雙盲臨床試驗，對722 名難治復發MM 患者進行了試驗，以探究Ninlaro 的安全性和有效性。受試者隨機分為兩組：服用Ninlaro 加來那度胺和地塞米松，或服用安慰劑加來那度胺和地塞米松。結果表明，IRd 組ORR、PFS 和CR 率分別為78.3%，20.6 個月和11.7%，顯著高于Rd 組的71.5%，14.7 個月和6.6%。令人驚喜的是，IRd 方案用于治療細胞遺傳學高危患者時，同樣可以獲得相似的療效，這就表明Ixazomib 有可能克服預后不良的核型異常。Ninlaro 常見的副作用是腹瀉、便秘、血小板計數降低、周圍神經病變、惡心、四肢水腫、嘔吐和背部疼痛。

2015 年11 月30 日——Empliciti

2015 年11 月30 日，FDA 批準Empliciti (elotuzum?ab)聯合來那度胺和地塞米松治療既往用過1-3線方案的復發難治MM 患者。Elotuzumab 是抗CS1單克隆抗體, CS1 是一種高表達于骨髓瘤細胞表面的糖蛋白, 可促進瘤細胞生長及與骨髓基質細胞的黏附, 抗CS1 單抗可通過抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用(antibody dependent cellular cytotoxicity,ADCC)誘導耐藥瘤細胞的溶解。其單用無明顯抗MM 效應, 但與雷利度胺、硼替佐米聯用可有良好的效果。Elotuzumab(10 mg/kg)聯合雷利度胺、小劑量地塞米松治療復發難治MM 的Ⅱ 期臨床試驗顯示ORR 達92%。在一項III 期臨床研究中（ELOQUENT-2），有646 名復發難治MM 患者隨機接受Elotuzumab聯合來那度胺和地塞米松或來那度胺聯合地塞米松組。主要終點是PFS 和總體緩解率。中位隨訪24.5個月時，1 年PFS 率在Elotuzumab 組為68%，而對照組為57%；2 年時的PFS 分別為41%和27%。中位PFS 在Elotuzumab 組為19.4 個月，對照組僅為14.9 個月（P＜0.001）。總體緩解率在Elotuzumab組為79%，對照組為66%（P＜0.001）。兩組中常見的3/4 級不良事件為淋巴細胞減少，中性粒細胞缺乏，以及肺炎，疲勞。因此，這項研究表明了Elotuzumab 聯合來那度胺及地塞米松能夠降低30%的疾病進展或死亡風險，對于難治復發MM而言是個不錯的選擇。

四種新藥分別具有不同的作用機制（HDAC 抑制劑，蛋白酶體抑制劑，單克隆抗體），且無交叉耐藥，因此，這些新藥的不同組合將給復發難治MM 患者帶來更多聯合治療的可能。