在美國乃至全世界，肺癌是引起患者死亡的第一大腫瘤。2014年，美國有224210個肺癌新發病例，大約有159260名患者死于肺癌。以往，姑息化療只能有限的（輕微的）延長轉移性非小細胞肺癌患者的生命和提高生活質量。一些大型3期臨床試驗確定了以鉑類為基礎的兩藥方案為轉移性非小細胞肺癌的標準治療方案，RR為20-30%，中位生存時間為8-11個月。

在大部分人類腫瘤中都發現VEGF過表達，包括非小細胞肺癌，VEGF過表達還會引起腫瘤復發，轉移和患者死亡。血管生成這種現象被認為是腫瘤惡化的標志，而促血管生成機制的抑制或繞行是血管生成的負調節因素。VEGF/VEGFR途徑在正常的或病理條件下的血管生成中發揮著關鍵的作用。VEGF途徑的激活會引起內皮細胞存活、有絲分裂、細胞遷移、分化和把內皮祖細胞從骨髓中釋放到外周血液循環中。

VEGF相關的基因家族由六個分泌糖蛋白組成：VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D, VEGF-E, 胎盤生長因子(PlGF) -1 和-2。VEGF-A（又稱為VEGF）是一種內皮特異性分裂素，激活血管生成途徑。VEGF經過選擇性剪接形成四種亞型，分別含有121、165、189和206個氨基酸，這些氨基酸有明顯的組織特異性，決定著是血管形成（vasculogenesis）還是腫瘤血管生成（angiogenesis）。VEGF配體通過與酪氨酸激酶受體相結合才能發揮作用。VEGF的所有亞型都能與VEGFR-1和VEGFR-2相結合，PlGF-1 和-2和 VEGF-B特異性激活VEGFR-1。VEGFR-1的主要作用是生理上和發育時的血管生成，精確的功能還未知。VEGF主要是與VEGFR-2相結合來發揮作用，與微脈管的通透性、腫瘤侵襲、遷移和存活有關。另一種VEGF配體相結合的受體是VEGFR-3，主要的作用是：心血管的發育、胚胎形成期血管的重塑和成人淋巴管的生成。NRP-1和NRP-2是VEGF的共受體。
由于VEGF途徑是血管生成過程中重要的介質，因此促進了VEGF靶向藥的研發。這些靶向藥物包括VEGF的中和抗體（貝伐單抗（FDA已批準用于治療NSCLC）和阿柏西普），VEGFR-2抗體（雷莫蘆單抗）和受體酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。

【貝伐單抗】

貝伐單抗是重組人源化單克隆抗體，它是由鼠抗人VEGF單克隆抗體A4.6.1改造而來。Ib期臨床試驗表明貝伐單抗聯合細胞毒類化療藥是一個可耐受的方案，沒有引起化療藥毒性的進一步加重。隨后進行了II期臨床試驗，貝伐單抗低劑量（7.5mg/kg）和高劑量（15 mg/kg）聯合卡鉑/紫杉醇治療既往未接受化療的晚期非小細胞肺癌，結果顯示高劑量貝伐單抗聯合卡鉑/紫杉醇的RR為31.5%，而卡鉑/紫杉醇組的RR為18.8%，TTP分別為7.4月vs4.2月。OS分別為17.7月vs14.9月。II期臨床試驗發現，主要的不良反應是出血，出血有兩個類型：較小的皮膚和粘膜出血、較大的咯血。沒有發現嚴重的皮膚和粘膜出血，常見的是鼻出血。有6個患者（6/66=9%）出現較大出血，咯血或嘔血，其中四個是致命的。這些患者的腫瘤位置靠近主要的血管，5個患者出現氣穴或腫瘤壞死，4個患者是鱗癌。

E4599試驗和AVAiL試驗是兩個大型隨機III期臨床試驗，評估了貝伐單抗聯合鉑類為基礎的兩藥方案一線治療非鱗非小細胞肺癌的療效。兩個方案都排除了鱗癌患者，排除了咯血（≥1/2茶匙鮮血）的患者或顱內轉移的患者，或者患者正接收抗凝治療或阿司匹林劑量超過325mg/天。E4599試驗達到了試驗的主要研究終點，加入貝伐單抗與不加入貝伐單抗，患者的mOS分別為12.3月vs10.3月。RRs分別為35%vs15%，mPFS為6.2月vs4.5月。出血發生率4.4%vs0.7%。加入貝伐單抗會引起血液學毒性增加，導致嗜中性粒細胞減少，發熱性中性粒細胞減少，血小板減少。

在E4599試驗和AVAiL試驗中，在完成6個周期的聯合治療后，繼續使用貝伐單抗維持治療。盡管評估貝伐單抗維持治療的數據有限，但回顧性分析顯示使用貝伐單抗維持治療組與不用貝伐單抗維持治療組相比PFS為4.4月vs2.8月，OS為12.8月vs11.4月。

ATLAS試驗，晚期非小細胞肺癌患者接受4周期化療/貝伐單抗治療后（無進展或明顯毒性）隨機分為兩組，一組接受貝伐單抗/安慰劑維持治療，一組接受貝伐單抗/厄洛替尼維持治療。結果顯示前者PFS3.7月，后者4.8月。

有研究認為組織學分型是培美曲塞治療是否獲益的一個重要預測因子，因此POINTBREAK試驗目的就是評估貝伐單抗聯合卡鉑/紫杉醇或者聯合卡鉑/培美曲塞，哪個更好。但結果失敗，培美曲塞和鉑類與紫杉醇和鉑類相比，OS沒有統計學差異（12.6vs13.4）。兩種方案都可以耐受，但毒性有所不同。卡鉑/培美曲塞/貝伐單抗組比卡鉑/紫杉醇/貝伐單抗組有更明顯的3-4級的貧血（14.5%vs2.7%），血小板減少（23.3 vs 5.6 %），乏力（10.9 vs 5.0 %），而卡鉑/紫杉醇/貝伐單抗組比卡鉑/培美曲塞/貝伐單抗組有明顯的3-4級不良反應為嗜中性粒細胞減少（40.6 vs 25.8 %），發熱性中性粒細胞減少（4.1 vs 1.4 %），感覺神經病變（4.1 vs 0 %），禿頭癥（36.8 vs 6.6 %）。因此，選擇哪種聯合方案，需要考慮各自的毒性反應。

ARIES試驗是一項前瞻性觀察隊列研究，評估了大型社區非小細胞肺癌患者接受貝伐單抗一線治療，研究了患者服用抗凝藥時貝伐單抗的安全性，共有1967名患者入選ARIES，8%患者腦轉移，7%有咯血史，在1290名聯合用藥患者中，13%的患者使用抗凝劑（76預防/92治療），35%使用抗血小板治療。在這項觀察下研究中，≥3級的不良反應與E4599試驗和AVAiL試驗相似，1.2%的患者嚴重的肺出血，0.2%的患者出現3-5級的中樞神經系統出血，在貝伐單抗治療前6周時副反應更多。這項試驗表明，貝伐單抗不應該跟抗凝藥和抗血小板藥物合用。

【雷莫蘆單抗】

雷莫蘆單抗是一種完全人源化IgG1單克隆抗體，特異性與胞外端的VEGFR-2相結合，阻止配體VEGF與受體的結合，抑制下游信號的傳導。兩個II期臨床試驗評估了雷莫蘆單抗聯合鉑類雙藥方案一線治療。Camidge等人進行了鱗癌和非鱗癌患者單臂卡鉑/紫杉醇/雷莫蘆單抗試驗，結果顯示耐受性良好，RR為55%，mPFS為7.9月，OS為17.9月。這項單臂試驗吸引人的地方是，FGFR-2 基因上的單核苷酸多態性（SNP）rs2981582能明顯的延長OS，PFS和OR。

REVEL臨床試驗是一項隨機III期臨床試驗，評估了鱗癌或非鱗癌非小細胞肺癌患者接受鉑類方案化療后用雷莫蘆單抗聯合多西他賽方案與多西他賽/安慰劑方案的效果。試驗結果達到首要研究終點，加入雷莫蘆單抗OS獲益。（10.5月vs9.1月），PFS延長（4.5月vs3.0月），RR（23%vs14%）。亞組分析，非鱗癌患者OS（11.1 vs 9.7月），鱗癌患者（9.5 vs 8.2月），加上鉑類一線治療（11.2 vs 10.3月）。≥3級的不良反應是嗜中性粒細胞減少（49%vs40%），發熱性粒細胞減少（16 vs 10 %），發熱（14 vs 10 %），白細胞減少（14 vs 12 %），高血壓（6 vs 2 %）。副反應引起的死亡和肺出血沒有差異。由于雷莫蘆單抗聯合多西他賽治療非小細胞肺癌不分組織學分型，因此雷莫蘆單抗對鱗癌非小細胞肺癌的治療吸引了人們的目光。

【阿柏西普】

VEGF trap或阿柏西普是一種重組融合蛋白，由人源VEGFR-1胞外的區域2和VEGFR-2胞外的區域3，組成，再與人源IgG1 Fc區域的鉸鏈區相融合。阿柏西普與VEGF有高親和性（貝伐單抗的1000倍），還可以與VEGF-B，PlGF-1和-2相結合，且半衰期較長。一項單臂臨床試驗評估了阿柏西普單藥治療厄洛替尼和鉑類耐藥的晚期肺腺癌，阿柏西普耐受良好，但單藥活性較小，RR為2%，mPFS為2.7月，OS為6.2月。二線治療，VITAL臨床試驗隨機把非鱗非小細胞肺癌患者分為多西他賽/阿柏西普組和多西他賽/安慰劑組，但沒有達到研究終點，OS（10.1 vs 10.4），在探索性分析中，mPFS（5.2 vs 4.1月）RR為23.3vs8.9%。加入阿柏西普組不良反應更多。

【酪氨酸激酶抑制劑】

治療晚期非小細胞肺癌的抗血管生成TKIs，有一些正在進行II期或III期臨床試驗。作用于VEGFR-2的多靶點TKIs包括索拉菲尼、舒尼替尼、尼達尼布、西地尼布、莫特塞尼、帕唑帕尼、阿西替尼和凡德他尼，單藥或聯合厄洛替尼或化療藥都已進行了臨床試驗。單藥或聯合化療藥都能提高患者的RRs和PFS，但沒有轉化成延長OS。

LUME Lung 1是一項隨機III期臨床試驗，評估了尼達尼布聯合多西他賽治療一線治療失敗的晚期非小細胞肺癌。實驗結果顯示PFS明顯延長，3.4 vs2.7月，但OS沒有明顯延長（10.1 vs 9.1月）。但是對于一線治療失敗進展少于9個月的腺癌患者，OS明顯延長（10.9 vs 7.9月），對于所有的腺癌患者OS為（12.6 vs 10.3月）。