美國頂級生物制藥公司新基Celgene公司近日6億美元收購了瑞士EngMab公司，立即吸引了業界又一多發性骨髓瘤的新藥的廣泛關注。
1. 多發性骨髓瘤及其藥物
多發性骨髓瘤，簡稱MM，是一種漿細胞異常增生、侵犯骨髓的惡性血液腫瘤，發病率在60歲以上的老齡人口中達到高。在我國，十萬人中就有1-2人發生多發性骨髓瘤，發病率之高已經超過了急性白血病，位居血液系統惡性腫瘤發病率的第二位。
目前，多發性骨髓瘤的病因尚不清楚，因此無法根治。而且，還有多種并發癥。現有的治療手段主要包括藥物治療、放射療法、手術、和骨髓移植等。
化學藥物治療MM主要包括免疫調節劑和蛋白酶體抑制劑。前者以新基公司的瑞復美（Revlimid，來那度胺）為代表，后者以武田制藥的萬珂（Velcade，硼替佐米）為典型。2015年，瑞復美的全球銷售額是58億美元，雄據了多發性骨髓瘤市場43%的份額。
而武田的萬珂在2016年第二季度（4月-6月）的全球銷售額為355億日元，約合3.5億美元，是武田銷售量多的處方藥。
2. 市場概況與收購原因
新基公司在多發性骨髓瘤領域早已赫赫有名，早年靠老藥新用的策略一舉成名，這家美國生物藥企靠研發沙利度胺（又名反應停）而起家，通過隨后改進了反應停的化合物結構，成功開發了來那度胺，坐穩了多發性骨髓瘤的頭把交椅。
隨著人口的不斷老齡化、以及疾病的可復發性，多發性骨髓瘤在未來預計仍然是一個保持穩定增長的市場。
單單是2015年，美國FDA就批準了5種治療多發性骨髓瘤的新藥，他們是丹麥公司GenMabel公司的daratumumab單抗、百時美施貴寶和艾伯維公司的elotuzumab單抗、Onyx公司的26S蛋白酶體抑制劑Carfilzomib、武田的20S蛋白酶體抑制劑Ixazomib和諾華的HDAC抑制劑Panobinostat。
雖然這些新藥都需要與其他藥物聯用，但是它們無疑成為多發性骨髓瘤市場的有力競爭者。其中，單抗藥物由于其更好的療效和安全性，被業界認為是下一個重磅炸彈藥物。 世界知名市場調查公司GlobalData預測，百時美和艾伯維的Empliciti將在2022年達到42億美元的銷售峰值，而GenMab的Darzalex在2023年達到37億美元的峰值。
新藥物、新療法的涌現暗示著市場如逆水行舟，不進則退。為了進一步開拓多發性骨髓瘤市場、鞏固霸主地位，針對復發或者重癥難以治療的病人，新基公司開始了新的研發之路。
除了自主研發的CC-122，新基公司和Bluebird公司合作開發針對BCMA的CAR-T療法（bb2121），又和阿斯利康合作開發針對PD-L1的單抗。所以這次收購EngMab也是顯現出新基公司繼續占領多發性骨髓瘤市場的決心。
3. BCMA和雙特異性抗體的治療原理
新基此次收購EngMab公司，尤其引人注目，因為這涉及一個潛在治療MM的新型抗體藥物。
BCMA，全名B細胞成熟抗原，是一種在終極分化的B細胞（如漿細胞、多發性骨髓瘤細胞）表面表達的TNF受體。
研究認為BCMA在多發性骨髓瘤的患者體內，有著防止瘤細胞凋亡的作用。2013年，杜克大學的研究人員就以小鼠為模型，用CAR-T細胞療法治療多發性骨髓瘤，得出的結論是BCMA很有希望作為治療靶點。
今年二月，Bluebird公司收治了第一例運用CAR-T療法的患者，展開了臨床一期的研究。橫向來看，葛蘭素史克和安進也在開發以BCMA為靶點的藥物，其候選藥物都進入了臨床一期。所以說，新基公司對于BCMA這個靶點是相當看好的。
另一方面，雙特異抗體（bispecific antibodies, bsAbs）也是一種新型的抗體藥物。與傳統抗體不同的是，它能結合兩種不同的抗原或表位，因此其廣泛的應用是腫瘤免疫療法。
一般的治療原理是，雙特異性抗體同時與腫瘤細胞和T細胞結合，然后利用T細胞殺死腫瘤細胞。
EngMab公司的雙特異性抗體（代號EM801）的結構如下圖所示，二個抗BCMA片段與癌細胞結合，一個抗CD3片段與T細胞結合，后一個Fc片段主要是降低體內清除率，提高半衰期。
2015年公布的臨床前研究數據顯示，注射EM801后，TNF-γ、顆粒酶B和穿孔蛋白分泌顯著增加，這些都表明T細胞的激活。在小鼠模型體內，長效一周一次的劑量下，EM801對腫瘤有明顯的殺傷作用，而沒有明顯的毒副作用。
鑒于這些結果，新基公司的首席執行官Mark Alles表示將在2017年完成臨床研究申請，并開展臨床一期的研究。
4. 未來展望
2014年，安進公司的Blinatumomab成為第一個獲得FDA批準的雙特異性抗體，用于治療急性淋巴細胞白血病。
眾多公司，如羅氏的基因泰克公司、艾伯維公司、阿斯利康公司等紛紛在雙特異性抗體領域布局，林林總總的臨床研究也在緊鑼密鼓地展開。
雖然新基公司通過收購EngMab得到了EM801還沒有展開臨床研究，但是很有希望成為下一代多發性骨髓瘤市場的又一個潛在新療法。
