EORTC 18071試驗是針對于術后高風險的III期惡性黑色素瘤采用伊匹單抗治療的III期臨床試驗，前期的研究結論顯示與安慰劑比較，伊匹單抗能夠延長患者的無復發生存。治療過程中出現3-4度的不良事件，且部分患者因為不良事件而停藥。健康相關生活質量（HRQoL）是本研究的次要研究終點，采用EORTC QLQ-C30調查問卷的方式進行評估，結論顯示伊匹單抗對于患者的HRQoL影響較小。

研究背景：

由于發病率的增多以及前哨淋巴結檢查的應用，更多的患者被診斷為III期惡性黑色素瘤（區域淋巴結陽性耽誤遠處轉移）。手術后是采取觀察、放療或者輔助化療，抑或是將這些手段聯合使用取決于淋巴結累及情況，在不同的國家可能也不相同。III期黑色素瘤的復發風險很高（5年復發風險>50%），特別是IIIB和IIIC期的惡性黑色素瘤以及IIIA期黑色素瘤但是腫瘤負荷的直徑＞1mm。伊匹單抗是CTLA-4的抑制劑，能夠提升轉移性惡性黑色素瘤的總生存。EORTC 18071 (CA184-029),是一項多國家、雙盲、隨機的3期臨床研究，對比安慰劑和伊匹單抗在手術后的高風險的III期惡性黑色素瘤患者中的療效。主要研究終點是無復發生存，伊匹單抗組是26·1 個月（95% CI19·3–39·3），安慰劑組為17·1 個月（95% CI 13·4–21·6），HR 0·75 95% CI 0·64–0·90，p<0·0013。不良反應方面，伊匹單抗組出現免疫相關的不良事件包括胃腸道、內分泌系統以及皮膚和肝臟。有245例（總計471例）患者因不良事件停用伊匹單抗。基于本研究的主要研究終點，伊匹單抗在2014年10月已經被美國FDA批準用于III期惡性黑色素瘤的輔助治療。本文報告了EORTC 18071 (CA184-029)研究的次要研究終點結論，健康相關生活質量（HRQoL）。采用EORTC QLQ-C30調查問卷的方法進行患者全身健康狀況的及生活質量的評定。

方法：

EORTC 18071是一個跨國、雙盲、隨機的III期臨床試驗，主要是針對世界范圍內19個國家的III期惡性黑色素瘤患者（除外淋巴結轉移≤1 mm 或轉移灶）。入組患者被隨機（1:1）分為兩組，一組接收伊匹單抗 10 mg/kg，一組給予安慰劑，每3周給藥4次，然后每3月至3年。采用隨機分組的原則，隨機化的產生基于疾病分期和地域情況。運用EORTC QLQ-C30調查問卷的方式在基線期評估健康相關生活質量，分別在第4、7、10、24周進行再次的生活質量評估，并在今后的2年內每12周進行一次評估，不論是否存在疾病進展。在不同時間點內針對意向治療人群進行結果的總結。計算每個HRQoL量表的兩個總結成績：治療期間（伊匹單抗或安慰劑在10mg/kg，在用藥開始第1天、22天、42天及64天，每三周4次給藥）和治療后的平均分。組間預定義的閾值差距在10點被認為是臨床相關，HRQoL的主要終點是全身健康狀況，預定義的假設是各組間在給藥后無臨床相關的差異。本研究在EudraCT上的注冊號是2007-001974-10，在ClinicalTrials.gov上的注冊號是NCT00636168。

結果：

在2008年7月10日至2011年8月1日期間，有951例患者納入了本研究，其中有475例接收伊匹單抗治療設定為實驗組，476例給予安慰劑設定為對照組。基線期完成 HRQoL問卷的是893例（占951例患者的94%），24周時有693例（75%），在108周時697例中有354例（51%）接受了 HRQoL問卷調查。患者的平均全身健康狀況評分在不同組間其治療期間(77·32 [SD 17·36] vs 72·96 [17·82]; p=0·00011)和治療后(76·48 [17·52] vs 72·32 [18·60]; p=0·00067)存在顯著統計學意義，但是沒有顯著的臨床相關性。實驗組與對照組的平均 HRQoL 評分差異在10點以上的時間點是在第7周(77 [SD 19]安慰劑組vs 72 [22] 伊匹單抗組) 和第10周(77 [20] vs 70 [23])。組間平均HRQoL評分差距在10分以上發生在第10周，癥狀是腹瀉 (7·67 [SD 17·05] for 安慰劑 vs 18·17 [28·35] for 伊匹單抗)和失眠 (15·17 [22·53] vs 25·60 [29·19])。

討論：

HRQoL是EORTC 18071這項伊匹單抗治療惡性黑色素瘤的重要的次要研究終點。研究結論顯示給予依匹單抗治療對患者的總體健康狀況無顯著影響。敏感性分析支持我們前期分析結論，即伊匹單抗可以用于那些在治療前經過EORTC QLQ-C30調查問卷得出無臨床相關HRQoL惡化的患者群體。與安慰劑組相比，伊匹單抗存在的顯著不良事件癥狀包括：乏力、腹瀉、失眠。觀察發現，伊匹單抗的毒副作用可能是患者的主要負擔，但是如果不接受依匹單抗治療患者的負擔可能會更重，甚至危及生命。試驗中發現，在研究人員的密切觀察下，不良事件能夠得到及時的發現和處理。實驗組的不良事件發生率為54%，對照組為25%。值得注意的是，與安慰劑組對比，這些不良事件并沒有轉化為患者報告的更差的全身健康狀況。可能的解釋是本研究以安慰劑作為對照組，患者出現毒副作用可能被認為是治療有效的一種反應。后期的探索性分析顯示，毒副反應的發生與患者HRQoL下降相關。事后的亞組分析顯示，沒有證據表明維持治療導致更差的HRQoL。

本實驗也存在一些缺陷，常見的問題就是數據的失訪和丟失。事后分析發現，實驗組的毒性反應增加與數據失訪無相關性。針對于數據失訪的原因分析顯示未發現系統性偏倚，但也可能存在由于數據篩選造成的偏倚。

EORTC QLQ-C30調查問卷在腫瘤相關試驗較為常用，但伊匹單抗作為免疫抑制劑，調查問卷缺乏免疫特異性的指標，因而導致了部分免疫相關不良事件的失訪。主要缺失的部分是內分泌（甲狀腺炎和垂體炎）及皮膚反應。

結論：

盡管毒性反應增加，導致大多數患者在伊匹單抗給藥期間出現治療停止，由于在治療期間及治療后組間的全身健康狀況評分無臨床相關的差異（10分以上），因此通過 EORTC QLQ-C30評價的總的HRQoL在實驗組和安慰劑組間是相似的。雖然在第10周看到治療相關的癥狀惡化，但是經過處置后沒有發現持續存在的臨床相關的差異。和初期的研究結論一起我們得出，伊匹單抗組相對于安慰劑組延長了患者的無復發生存，盡管出現3-4級的不良事件，但是對患者的 HRQoL 影響較小。