黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度高的瘤種，容易出現遠處轉移。早期診斷和治療因而顯得尤為重要。
【1】黑色素瘤劫持重要免疫信號途徑對抗免疫治療
研究者首先對16名接受ipilimumab治療的黑色素瘤病人進行了全外顯子測序數據分析。16名病人中只有4人應答ipilimumab治療，另外12人不應答。在不應答治療者的腫瘤中共發(fā)現184個基因突變，其中142個為基因拷貝數變異，42個為單核苷酸變異，而在應答治療者的腫瘤中只發(fā)現了4個基因突變。分析表明不應答治療者在腫瘤的IFNγ信號途徑上平均存在15.33個基因突變，基因拷貝數的變異為顯著。
12個不應答治療者中有9人存在基因拷貝數的改變，其中一些基因的變異為顯著，包括IFNγ的兩個受體IFNGR1和IFNGR2以及兩個重要的下游基因IRF-1和JAK2出現基因缺失。這條通路上兩個已知的抑制因子SOCS1和PIAS4出現了基因擴增的情況。
對The Cancer Genome Atlas數據庫中367名黑色素瘤病人的生存數據進行分析表明存在基因拷貝數變異的病人生存時間更短，相比于不存在突變的病人短了大約8個月。
研究人員在一個對IFNγ攻擊比較敏感的黑色素瘤細胞系中敲除IFNGR1，結果發(fā)現腫瘤細胞在存在IFNγ的情況下也可以生長。他們又將相同的細胞系移植到小鼠體內，并用ipilimumab進行治療，24只存在正常IFNγ受體的小鼠中只有4只發(fā)展為癌癥，而移植了敲除IFNGR1的細胞系的25只小鼠中有12只發(fā)展為腫瘤。
所有未接受治療的小鼠都死于腫瘤生長，80%接受了ipilimumab治療并存在正常受體的小鼠存活下來，接受了治療但受體表達被抑制的小鼠只有一半存活下來。
研究人員表示他們希望找到聯合治療策略克服IFNγ信號途徑中一些關鍵的缺失，“我們希望能夠刺激免疫系統產生其他細胞因子，治療IFNγ信號途徑發(fā)生損傷的腫瘤。”文章通訊作者Padmanee Sharma這樣表示。（文章詳見——Cell：黑色素瘤劫持重要免疫信號途徑對抗免疫治療）（梅斯醫(yī)學公眾號主頁回復關鍵字，即可進入了解研究的詳細內容）
【2】治療黑色素瘤腦轉移，靶向治療比傳統化療效果更好
研究人員對于接受免疫和定向放療聯合治療的黑色素瘤腦轉移病人能否得到比傳統化療更好的結果進行了研究。他們對96名黑色素瘤腦轉移病人的臨床數據進行了回顧性分析，這些病人都接受了立體定向放療，并在3個月內接受了不同的靶向治療（抗PD-1治療，抗CTLA-4治療，BRAF抑制劑加MEK抑制劑或單獨使用BRAF抑制劑）或傳統化療。
研究人員發(fā)現靶向治療能夠更好地控制放療區(qū)域之外腦部區(qū)域的腫瘤生長，治療效果好于傳統化療。在所有得到分析的治療組中，接受抗PD-1治療或BRAF/MEK抑制劑治療之后接受放射治療的病人有更好的腫瘤控制情況。
相比于其他治療組，立體放射治療結合抗PD-1治療或BRAF/MEK抑制劑治療能夠讓病人的生存情況得到改善。41%接受抗PD-1治療的病人以及39%接受BRAF/MEK抑制劑治療的病人存活12個月，沒有出現全身疾病進展，只有5%接受傳統化療的病人存活12個月沒有出現全身疾病進展。與之類似，接受抗PD-1治療、BRAF/MEK抑制劑治療和傳統化療的病人其12個月的整體生存率為分別為48%，65%和10%。
這些結果表明對于黑色素瘤腦轉移病人來說，抗PD-1治療和BRAF/MEK抑制劑治療結合立體定向放療能夠提供佳的疾病控制方法。（文章詳見——Ann Oncol ：治療黑色素瘤腦轉移 靶向治療比傳統化療效果更好）（梅斯醫(yī)學公眾號主頁回復關鍵字，即可進入了解研究的詳細內容）
【3】春天出生的人，黑色素瘤風險更高？
研究納入了2002年到2012年的28374例黑色素瘤患者，數據來自于巴伐利亞以人口為基礎的癌癥登記數據(CRB)；將這個人群與巴伐利亞人口出生月份分布數據進行比較。采用負二項回歸模型進行數據分析。
粗略分析顯示，黑色素瘤患者中，3月份出生的人群尤其的多！調整性別和出生年份后，負二項回歸模型分析顯示，三月、四月和五月出生的人，與十二月出生的人相比較，黑色素瘤風險高出13–21%！不過，調整巴伐利亞人口出生月份分布后，這些聯系顯著下降，并且沒有發(fā)現出生月份與黑色素瘤風險的聯系。亞組分析也得到類型結果。
本項研究并沒有得出與既往研究類似的結果，即是說，沒有證據表明，不同出生季節(jié)會影響黑色素瘤風險。（文章詳見——Int J Epidemiol：春天出生的人，黑色素瘤風險更高？）（梅斯醫(yī)學公眾號主頁回復關鍵字，即可進入了解研究的詳細內容）
【4】2期試驗支持nivolumab+ipilimumab作為晚期黑色素瘤一線治療（CheckMate 069）
本研究納入了2個國家（法國和美國）19個專科癌癥中心的患者，所有患者均≥18歲、既往沒有治療、不可切除的III期或IV期黑色素瘤、東部腫瘤協作組性能狀態(tài)0或1。患者按2:1隨機分為靜脈使用nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab 3 mg/kg，或ipilimumab 3 mg/kg+安慰劑，每三周接受四個劑量；隨后，nivolumab+ipilimumab組患者接受nivolumab 3 mg/kg，每兩周一個劑量，直到疾病進展或不可接受的毒性反應；ipilimumab組患者則接受安慰劑，每兩周一個劑量。主要終點在先前已有報告：BRAFV600野生型黑色素瘤患者達到客觀緩解的比例。
2013年9月16日至2014年2月6日，篩選了179例患者，納入了142例患者，nivolumab+ipilimumab組和ipilimumab組分別有95例和47例患者，此后因不接受研究藥物，兩組中均有1名患者不符合納入標準。中位隨訪24.5個月(IQR 9·1–25·7)，兩組的2年總生存率分別為63·8% (95% CI 53·3–72·6)和53·6% (95% CI 38·1–66·8)；兩組中位總生存期均未達（HR 0·74, 95% CI 0·43–1·26; p=0·26）；兩組治療相關3、4級不良事件分別有51/94(54%)例和9/46(20%)例；nivolumab+ipilimumab組常見的治療相關3、4級不良事件是結腸炎（12 [13%] ）、丙氨酸轉氨酶升高(10 [11%])，ipilimumab組常見的治療相關3、4級不良事件是腹瀉（5[11%]）、下垂體炎 (2 [4%])。nivolumab+ipilimumab組報告了34 (36%) 例治療相關3、4級嚴重不良事件（結腸炎10[11%]、腹瀉5[5%]），ipilimumab組報告了4(9%)例治療相關3、4級嚴重不良事件（腹瀉2[4%]、結腸炎1[2%]、下垂體炎1[2%]）。本次更新數據研究期間，沒有發(fā)現新類型治療相關不良事件，也沒有發(fā)現治療相關死亡。
這項研究中的患者仍處于隨訪期間，不過現有的數據分析已經表明，nivolumab+ipilimumab聯合治療 vs ipilimumab單藥治療，可以改善晚期黑色素瘤患者的結局，支持其作為一線治療。（文章詳見——Lancet Oncol：2期試驗支持nivolumab+ipilimumab作為晚期黑色素瘤一線治療（CheckMate 069））（梅斯醫(yī)學公眾號主頁回復關鍵字，即可進入了解研究的詳細內容）
【5】治療黑色素瘤的一線藥物cobimetinib+vemurafenib
本研究將經病理證實為BRAFV600突變的IIIC、IV期黑色素瘤成年患者（年齡≥18年）被隨機分配（1:1）到cobimetinib（28天為一個周期，前21天，60毫克每日一次；之后休息7天）或安慰劑治療，均同時口服vemurafenib（960毫克每天兩次）。
在2013年1月8日和2014年1月31日之間，符合條件的495例成人患者隨機分配到cobimetinib+vemurafenib組（n = 247）或安慰劑+vemurafenib組（n = 248）。中位隨訪14.2個月(IQR 8.5–17.3)，試驗組和對照組的中位無進展生存期分別為12.3個月(95% CI 9.5–13.4)和7.2個月(5.6–7.5)(HR 0.58 [95% CI 0.46–0.72], p<0.0001)。對255 (52%)名死亡患者進行總生存期分析，試驗組和對照組的總生存期分別為22.3個月(95% CI 20.3–？)和17.4個月(95% CI 15.0–19.8)(HR 0.70, 95% CI 0.55–0.90; p=0.005)。
安全性方面，vemurafenib和cobimetinib的耐受性好，安全可控，更長時間隨訪過程中沒有發(fā)現新的安全隱患。試驗組與對照組相比，發(fā)生頻率較高的常見的3-4級不良事件是γ-谷氨酰轉移酶增加（36 [15%] vs 25 [10%]）、血肌酸磷酸激酶升高(30 [12%] vs 1 [<1%])、丙氨酸轉氨酶升高(28 [11%] vs 15 [6%])。試驗組和對照組分別有92(37%)和69(28%)名患者出現不良事件。試驗組常見的嚴重不良事件為發(fā)熱（6[2%]）和脫水（5[2%]）。總共有259名患者死亡，試驗組和對照組死亡人數分別為117 (47%)和142 (58%)。大多數死因都是疾病進展，試驗組和對照組人數分別為109/117(93%)和133/142(94%)。
結果表明，對于未經治療的BRAFV600突變的晚期黑色素瘤患者，聯合使用cobimetinib+vemurafenib，相比安慰劑+vemurafenib，能改善無進展生存期；支持cobimetinib+vemurafenib作為標準的一線治療。（文章詳見——Lancet Oncol：治療黑色素瘤的一線藥物cobimetinib+vemurafenib）（梅斯醫(yī)學公眾號主頁回復關鍵字，即可進入了解研究的詳細內容）
【6】頭頸部皮膚惡性黑色素瘤研究
大多數頭頸部皮膚惡性黑色素瘤(CHNM)的研究表明，CHNM與其他部位黑色素瘤相比，生存更差，尤其是頭皮或頸部的黑色素瘤。
研究納入了2008-2012年在挪威診斷為皮膚黑色素瘤患者（n=8120）中的所有CHNM (n = 1074)患者。
與軀干和四肢皮膚黑色素瘤患者相比，CHNM患者更多見于男性，更有可能出現結節(jié)性和雀斑惡性皮膚黑色素瘤，并較高的T分期診斷風險更高(P ≤ .01)。后位CHNM與前位相比，有更高的T分期診斷，更可能診斷為潰瘍和晚期階段(P < .001)。多因素分析顯示，T分期和臨床分期是影響黑色素瘤特異性和整體死亡的唯一重要預后因素(P < .001)。
后位CHNM與前位相比，晚期CHNM風險更高；但多因素分析中，黑色素瘤部位與黑色素瘤特異性和整體死亡無關。（文章詳見——J Am Acad Dermatol：頭頸部皮膚惡性黑色素瘤研究）（梅斯醫(yī)學公眾號主頁回復關鍵字，即可進入了解研究的詳細內容）
【7】安進溶瘤免疫療法獲英國NICE批準治療晚期黑色素瘤
Imlygic（T-Vec）是一種溶瘤免疫療法（oncolytic immunotherapy），這是一種基因工程化的病毒，能夠表達GM-CFS。Imlygic直接注射入腫瘤組織，可在腫瘤細胞中大量復制直至細胞膜破裂或死亡（即細胞裂解），同時能夠在腫瘤組織局部釋放粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），這是一種白細胞生長因子，能夠激活系統性免疫反應。Imlygic通過2種重要且互補的方式發(fā)揮作用：引發(fā)腫瘤細胞溶解或死亡，使腫瘤釋放出腫瘤特異性抗原，與GM-CSF共同激發(fā)一種全身性的抗腫瘤免疫反應。
Imlygic是全球獲批上市的首個溶瘤免疫療法。在美國，FDA于2015年10月批準Imlygic用于首次手術后病情復發(fā)的不可切除性黑色素瘤患者，用于皮膚性、皮下及結節(jié)病變的局部治療。需要指出的是，Imlygic并不能改善總生存期，也不能改善發(fā)生內臟轉移的黑色素瘤病情。在歐洲，Imlygic于2015年12月獲歐盟委員會批準，用于無骨骼、大腦、肺部或其他內臟轉移的局部或遠端轉移（IIIB、IIIC、IVM1a期）不可切除性黑色素瘤成人患者的治療。
根據NICE，與其他免疫療法相比，Imlygic治療黑色素瘤的副作用更少，這是由于Imlygic是直接被注射入腫瘤組織內部，而其他免疫療法則是系統性（全身性）治療。來自黑色素瘤臨床試驗的數據顯示，Imlygic注射瘤內治療使64%的腫瘤體積縮小50%或以上。
在NHS中，Imlygic 1ml小瓶裝的價格是1670英鎊。臨床專家預計，Imlygic適用于大約10-15%的不可手術切除性轉移性晚期黑色素瘤患者。（文章詳見——喜訊！安進溶瘤免疫療法獲英國NICE批準治療晚期黑色素瘤）（梅斯醫(yī)學公眾號主頁回復關鍵字，即可進入了解研究的詳細內容）
【8】日本Oncolys BioPharma 將在美國開展黑色素瘤溶瘤療法OBP-301臨床試驗
Oncolys BioPharma是一家位于日本東京的生物技術公司，即將在晚期的、不可切除性的黑色素瘤患者中展開Telomelysin (OBP-301)的II期臨床試驗。
該溶瘤療法是一種病毒療法，將經過基因工程改造的病毒直接注射到腫瘤部位，病毒就可以感染腫瘤細胞并將其殺滅，與此同時，這一過程還會釋放抗原，引起腫瘤相關的免疫應答。這種經過基因工程改造的病毒只會在腫瘤細胞中復制，而正常的細胞不會受到影響。
Telomelysin是基因工程改造后的腺病毒，目前已經在16個患有不同實體瘤的患者中進行I期安全性試驗，相關試驗數據發(fā)表在頂級期刊Nature上。臨床試驗發(fā)現，注射完一次的患者出現腫瘤體積的縮小，并且產生了針對腫瘤細胞的免疫應答。
