近來盛傳賽諾菲希望通過收購Medivation來獲得其前列腺癌藥物Xtandi (enzalutamide， MDV3100)和其他腫瘤管線，甚至打算如果遭到拒絕就準備惡意收購。Medivation是一家總部位于美國舊金山、專門從事腫瘤藥物研發和生產的公司，市值84億美元。目前Xtandi是Medivation唯一一款上市的藥物，去年銷售額為19億美元，首個適應癥為去勢治療抵抗性前列腺癌。本文介紹在前列腺癌的研發故事。

疾病背景：

在全球前列腺癌是男性第二常見的惡性腫瘤，根據GLOBOCAN 2012的數據，2012年全球新發前列腺癌大約有110萬，占男性新發癌癥的15%，其中接近70%（759,000例）新發前列腺癌是在發達國家；估計死亡約307,000，占男性癌癥引起死亡的6.6%，位居癌癥引起死亡的第五位[1]。內分泌治療已成為治療前列腺癌的主要方法。多數患者起初對去勢治療（包括手術和藥物）或聯合雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy, ADT）是有效的，但絕大多數患者在經歷內分泌治療后會出現疾病進展，進展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。基于TAX327研究，美國食品藥品管理局（U.S. FDA）于2004年批準多西他賽用于治療轉移性CRPC[2,3]。之后CRPC的治療與研究被人為得劃分為化療前與化療后，這里化療指的是多西他賽。

研發背景：

去勢抵抗性前列腺癌并不都是對進一步的激素治療無效，疾病的進展經常依賴雄激素和雄激素受體(AR)的相互作用。恩雜魯胺以前稱為MDV3100，是Medivation公司研發的第二代抗雄激素類藥物。藥物通過與AR（雄激素受體）結合，抑制AR向細胞核轉運及其與DNA結合，降低腫瘤內雄激素水平[4]。相比于傳統的抗雄激素藥物如比卡魯胺，恩雜魯胺與雄激素受體的親和力高５～８倍[5]。

研發歷程概述：

Ⅰ/Ⅱ期臨床研究：2007年7月開始入組，于2010年4月15日在線發表于Lancet《柳葉刀雜志》；
化療后Ⅲ期AFFIRM研究：2009年9月開始入組，于2012年8月15日發表于《新英格蘭醫學雜志》；在2012年8月31日得到美國FDA批準用于治療化療后轉移性CRPC患者；
化療前Ⅲ期PREVAIL研究：2010年9月開始入組，于2014年6月1日發表于《新英格蘭醫學雜志》；在2014年9月10日得到美國FDA批準用于治療化療前轉移性CRPC患者

Ⅰ/Ⅱ期臨床研究：于2010年4月15日在線發表于Lancet《柳葉刀雜志》[4]；

在Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，主要評估了恩雜魯胺對于CRPC患者的安全性和療效。

患者入組時間是2007年7月到2008年12月，在5個美國研究中心進行。 140 位CRPC 患者每天分別口服恩雜魯胺30 mg 至600 mg，具體研究劑量的分布為：30 mg (n=3), 60 mg (n=27), 150 mg (n=28), 240 mg (n=29), 360 mg (n=28), 480 mg (n=22), 600 mg (n=3)。

研究結果：其中，54%患者先前接受過化療，超過75%的患者先前至少接受過兩種激素治療方案。 患者的PSA有明顯下降（56%的患者其PSA降低≥50%），22%的患者有軟組織病灶的緩解， 56%的患者骨轉移病灶為穩定，中位至影像學評價的進展時間為47 周 (95% CI 34–未達到)。MTD為240 mg，常見的3-4級不良事件為劑量依賴性疲勞，發生在11%的患者（在減量后通常會得到緩解）。

化療后Ⅲ期AFFIRM研究：于2012年8月15日發表于《新英格蘭醫學雜志》；在2012年8月31日得到美國FDA批準用于治療化療后轉移性CRPC患者[6,7]。

Ⅰ/Ⅱ期臨床研究完成之后， 一項Ⅲ期隨機安慰劑對照臨床研究（AFFIRM）也隨之展開

Ⅲ期AFFIRM研究按2∶1 的比例隨機將1199位患者分為恩雜魯胺組（800例患者）和安慰劑組（399例患者）。恩雜魯胺組每天口服劑量為160 mg（注：既往一期研究發現MTD為240 mg，但是對安全性數據做進一步分析時發現≥240 mg劑量有3例癲癇發生，不利于長期使用；因此在后續研究中使用了160 mg的劑量）， 本研究主要終點為總生存期。該研究入組時間為：2009年9月-2010年11月，在全球156個研究中心進行。

研究結果：患者經恩雜魯胺治療后，中位生存期從13.6個月增加至18.4 個月（HR，0.63； P＜0.001）。 所有次要終點均得到顯著改善， 包括：PSA降低≥50%(54% vs. 2%,P<0.001)，軟組織病灶緩解（29% vs. 4%, P<0.001），生活質量緩解（43% vs. 18%, P<0.001),至PSA進展時間（8.3 vs. 3.0個月），影像學PFS（8.3 vs. 2.9個月; 風險比, 0.40; P<0.001），至第一次骨骼相關事件的時間（16.7 vs. 13.3個月; 風險比, 0.69; P<0.001）。疲勞、腹瀉以及熱潮紅的比例在恩雜魯胺組較高；恩雜魯胺組5例患者（0.6%）報告有癲癇發生。

化療前Ⅲ期PREVAIL研究：于2014年6月1日發表于《新英格蘭醫學雜志》；在2014年9月10日得到美國FDA批準用于治療化療前轉移性CRPC患者[8,9]。

PREVAIL（NCT01212991）研究將沒有接受過多西他賽化療的1717例mCRPC患者隨機分為恩雜魯胺組（160 mg/d，872例患者）和安慰劑組（845例患者），該研究主要終點為：影像學PFS和總生存?；颊呷虢M時間為：2010年9月到2012年9月，在全球207個研究中心進行。

研究結果：影像學PFS得到顯著性改善：恩雜魯胺組合安慰劑組12個月的PFS率分別為65%和14%，疾病進展風險降低91%（風險比為0.19; 95% CI, 0.15 - 0.23; P<0.001)；在數據截至時，恩雜魯胺組72%的患者仍存活，而安慰劑組僅63%的患者仍存活，死亡風險降低29%（0.71; 95% CI,0.60 - 0.84; P<0.001）。在所有次要終點恩雜魯胺組均有顯著性獲益，包括：至化療時間（風險比0.35），至第一次骨骼相關事件的時間（風險比0.72），軟組織完全或部分緩解率（59% vs. 5%），至PSA進展時間（風險比0.17），PSA降低≥50%的患者比例（78% vs. 3%) (所有比較P<0.001)。 疲勞和高血壓是恩雜魯胺治療相關常見的臨床相關事件。

總結：

MDV3100是Medivation公司研發的第二代雄激素受體拮抗劑，其靶點明確；Ⅰ/Ⅱ期臨床研究從2007年7月開始入組，到美國FDA批準其第一個適應癥大約花了5年的時間（2012年8月）；從其I期到III期研究整個過程看，推進速度非?？?，全文均發表在諸如《柳葉刀雜志》和《新英格蘭醫學雜志》這樣的頂級醫學雜志。在拿到第一個適應癥批準之后，化療前的適應癥也非?？斓迷诖蠹s2年后得到美國FDA批準（2014年9月），這樣能夠有一個更大的適應癥人群。