15年前發表的REENAL和IDNT試驗，發現了血管緊張素受體拮抗劑（ARBs）除降壓之外，還可延緩糖尿病腎病患者發生腎臟事件的時間，這促成了ARBs在2型糖尿病治療上的適應征得到通過。但是需要指出，即便與常規治療相比，ARBs能夠降低20%的腎臟風險，但其他危險因素卻仍然很高（如圖），這說明我們迫切需要其他新的治療方案。

  對REENAL試驗的兩項事后分析，為后續不斷涌現的研究提供了很大幫助。事后分析一：認為ARBs的腎保護作用來源于對腎素血管緊張素系統（RAS）的阻斷，從而減少蛋白尿。為了進一步阻斷RAS，可以聯用其他RAS阻斷劑，如血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、腎素阻斷劑阿利吉侖、鹽皮質受體拮抗劑Finerenone等，從而實現進一步降低蛋白尿的目標；分析二：認為殘留風險的原因，一部分為血紅蛋白濃度下降（可能因為腎臟氧合下降）和炎癥狀態（血清白蛋白降低、白細胞升高）。

  過去的15年間有大量研究者專注于這一領域的研究，希望找到改善上述指標的方法，而這些方法都是在使用ARBs的同時，加用其他藥物，來試圖改善上述替代指標。這些試驗包括了：ARBs聯用ACEI的VA-NEPHRON-D試驗和ARBs聯用阿利吉侖的ALTITUDE試驗。雖然兩種方案都降低了蛋白尿和血壓，但是沒有在腎臟保護上顯示出進一步獲益。在TREAT試驗中，研究者為了改善低血紅蛋白濃度而在ARBs/ACEI治療基礎上，加用了促紅細胞生成素類似物達依泊汀α，結果也沒有達到腎臟保護的作用。在SUN試驗中為了進一步降低蛋白尿而加用舒洛地特，結果蛋白尿和腎保護作用都沒有得到改善。在ASCEND試驗中為了降低蛋白尿和炎癥，而加用了內皮素受體拮抗劑阿伏生坦，雖然蛋白尿下降了，卻因為阿伏生坦增加心衰風險而被終止試驗。在BEACON試驗中，為了控制炎癥而加用核因子E2相關因子甲基巴多索隆，但是試驗失敗了，同樣因為甲基巴多索隆增加心衰風險而被終止試驗。

  是什么導致這些試驗相繼失敗呢？藥物選錯還是劑量用錯了？事實上SUN試驗因為選錯藥物而失敗；TREAT試驗的事后分析證明，增加達依泊汀α劑量同時增加了腎臟事件風險。另外一些試驗雖然替代指標得到了改善，但是加用的藥物同樣影響那些“不好”的指標，以ASCEND和BEACON試驗來說，加用藥物會引起鈉潴留從而導致容量負荷過重和心衰；而VA-NEPHRON-D和ALTITUDE試驗中，加用藥物會導致血鉀升高和低血壓發作，這又會增加腎臟風險。后是這些“不好”的指標變化，把好的指標變化給遮蓋住了。

  將來的研究應該吸取之前這些試驗的失敗經驗，首先要選擇那些具有多種腎臟保護性質（同時降低血糖、血壓和蛋白尿）的理想藥物；其次在試驗前對患者進行選擇，先給予6周的藥物治療，挑選出對藥物有好的反應的患者來完成試驗。這就如同我們的臨床實踐，對于個體患者，不知道其對治療藥物的反應時通常會實驗性用藥，如果反應好繼續治療，如果反應不好甚至有明顯副作用，則調整劑量甚至換用其他藥物。我們已經進入了一個個體化和精準醫療的時代，所以試驗設計也需要與時俱進！