2016 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC 2016）在意大利羅馬隆重召開(kāi)，大會(huì)發(fā)布的血脂異常管理指南、心血管疾病預(yù)防指南、房顫管理指南、急慢性心力衰竭診治指南、癌癥治療與心血管毒性立場(chǎng)聲明五部重磅指南成為萬(wàn)眾矚目的焦點(diǎn)。抗凝治療作為多種心臟疾病減少血栓相關(guān)事件的重要環(huán)節(jié)，一直是指南和臨床關(guān)注的熱點(diǎn)，在新的房顫管理指南中優(yōu)先推薦了新型口服抗凝藥（NOAC）用于抗凝治療。

事實(shí)上，新型口服抗凝藥（NOAC）自問(wèn)世以來(lái)，一直是歷次心臟學(xué)術(shù)盛會(huì)的明星，大量相關(guān)研究競(jìng)相發(fā)布。在本屆 ESC 年會(huì)上，來(lái)自美國(guó)、加拿大等多國(guó)的數(shù)位專家回顧新近發(fā)表的 NOAC 臨床研究，為不同臨床背景下如何選擇 NOAC 提供了指導(dǎo)。

達(dá)比加群酯的有效性及安全性優(yōu)勢(shì)明顯

在學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）等不同機(jī)構(gòu)領(lǐng)銜的臨床試驗(yàn)中，尤其是在與華法林的臨床對(duì)比研究中，達(dá)比加群酯都被證實(shí)其具有更高的安全性和療效。

回顧既有 NOAC 的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)其進(jìn)行非頭對(duì)頭比較可以看到，與華法林相比，達(dá)比加群酯、阿哌沙班導(dǎo)致大出血、卒中/全身性栓塞（SE）的風(fēng)險(xiǎn)可有不同程度降低。在抗凝治療的長(zhǎng)期隨機(jī)評(píng)估（RE-LY）研究的事后分析中，分析對(duì)象包括按照歐洲推薦劑量使用達(dá)比加群酯的 6004 例患者和接受華法林治療的 6022 例患者，結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯在療效終點(diǎn)（卒中/SE、死亡）和安全性終點(diǎn)（大出血、腦出血）方面均優(yōu)于華法林，其降低風(fēng)險(xiǎn)程度依次為 26%、14%、15%、72%。與阿哌沙班和華法林臨床對(duì)比研究的數(shù)據(jù)相比，達(dá)比加群酯在安全性方面的數(shù)據(jù)與之相似，而其他對(duì)照 NOAC 較華法林在這些終點(diǎn)方面的優(yōu)勢(shì)不明顯。

今年發(fā)表于《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）的一項(xiàng)全國(guó)隊(duì)列研究納入 61678 例房顫、初次應(yīng)用 NOAC 的患者，分析顯示，在降低任何出血事件、大出血事件和死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等方面，達(dá)比加群酯相對(duì)于華法林的優(yōu)勢(shì)均較阿哌沙班更為明顯。與華法林相比，達(dá)比加群酯可降低任意出血風(fēng)險(xiǎn) 39%（阿哌沙班為 37%）， 降低大出血風(fēng)險(xiǎn) 42%（阿哌沙班為 39%），降低死亡風(fēng)險(xiǎn) 67%（阿哌沙班為 35%）。

更值得關(guān)注的是，與其他 NOAC 相比，達(dá)比加群酯的療效和安全性擁有由 FDA 獨(dú)立分析獲得的獨(dú)有醫(yī)學(xué)證據(jù)。FDA 對(duì) RE-LY 研究中超過(guò) 134000 例患者的獨(dú)立分析顯示，達(dá)比加群酯在減少出血性卒中、腦出血、大出血、心梗、死亡等多種終點(diǎn)事件方面，均較華法林顯示出不同程度的優(yōu)勢(shì)。

特異性逆轉(zhuǎn)劑帶給達(dá)比加群酯安全雙重保障

盡管擁有大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，NOAC 相關(guān)出血仍是該類藥物應(yīng)用中的重要難題，尤其是當(dāng)患者處于需要迅速處理的罕見(jiàn)緊急情況（危及生命的出血或需立即進(jìn)行手術(shù)或干預(yù)）時(shí)，此前尚無(wú)特異性的能快速逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)的策略。

與其他 NOAC 相比，達(dá)比加群酯先行一步，其特異性逆轉(zhuǎn)劑 idarucizumab   獲批應(yīng)用于臨床，并已在美國(guó)超過(guò) 2700 家醫(yī)院和歐洲超過(guò) 2500 家醫(yī)院廣泛應(yīng)用。

idarucizumab是人源化的 Fab 片段，可與達(dá)比加群酯自由結(jié)合，其親和力較達(dá)比加群酯與凝血酶的親和力高出 350 倍。其在體內(nèi)無(wú)促凝或抗凝活性，可靜脈給藥，快速起效。去年發(fā)表于《柳葉刀》（the Lancet）的研究顯示，該藥可在健康志愿者中快速完全持久地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝效應(yīng)。達(dá)比加群酯末次給藥后 2 小時(shí)，給予志愿者 idarucizumab  5 g，此時(shí)達(dá)比加群酯的抗凝作用處于峰值。輸注 idarucizumab 5 分鐘后，其抗凝作用即逆轉(zhuǎn)至基線水平，逆轉(zhuǎn)效應(yīng)可持續(xù)超過(guò) 24 小時(shí)。在超過(guò) 200 例參與者中，idarucizumab 耐受良好，未見(jiàn) idarucizumab 相關(guān)的促凝效應(yīng)發(fā)生。

隨后 idarucizumab的多中心單臂開(kāi)放標(biāo)簽 III 期研究 RE-VERSE AD 的中期分析結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM），證實(shí)了 5 g  idarucizumab 在接受達(dá)比加群酯治療的患者中的特異性逆轉(zhuǎn)效應(yīng)和安全性。該研究的患者分為兩組， A 組為無(wú)法控制或危及生命的出血并發(fā)癥，共 51 例，B 組為需緊急手術(shù)或介入性操作者，共 39 例。中期分析顯示，5 g idarucizumab 可逆轉(zhuǎn) 90% 的 A 組和 81% 的 B 組患者的出血，其逆轉(zhuǎn)作用可持續(xù) 12 小時(shí)。92% 的 B 組患者術(shù)中凝血功能正常。未發(fā)現(xiàn) idarucizumab 相關(guān)的促凝效應(yīng)發(fā)生。

小結(jié)

NOAC 的問(wèn)世是抗凝治療領(lǐng)域的重大進(jìn)步。達(dá)比加群酯在眾多研究中顯示出顯著的療效和安全性優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)DA 獨(dú)立分析數(shù)據(jù)更加確立了其安全性優(yōu)勢(shì)地位。

近期，達(dá)比加群酯特異性逆轉(zhuǎn)劑 idarucizumab 作為抗凝治療中的新突破，為達(dá)比加群酯的臨床廣泛應(yīng)用再添安全保障。選擇達(dá)比加群抗凝治療，意味著更高的抗凝作用、更高的安全性和更高的抗凝效應(yīng)可控性。